卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

由中华医学会妇科肿瘤学分会组织编写的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》全文发表于《中国医学前沿杂志(电子版)》2020年第5期和《现代妇产科进展》2020年第5期。

《中国医学前沿杂志(电子版)》

引用格式：中华医学会妇科肿瘤学分会. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(5): 29-37.

《现代妇产科进展》

引用格式：中华医学会妇科肿瘤学分会. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J].现代妇产科进展，2020，29(5)：321-328.

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression free-survival，PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。目前PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。

本指南采用以下推荐级别（表1）。

本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。

1  PARP抑制剂及其作用机制

1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（breast cancer sus­ce­ptibility gene，BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base exc­ision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。

PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。

1.1　作用机制　BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。

PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程[5]。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。

1.2　药理学特性　不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准和正在临床研究中的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。

1.2.1　奥拉帕利（olaparib）　包括片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申报上市），片剂口服给药后1.5h达到中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（apparent volume of dist­ribution，Vd）为（158±136）L，在体内主要通过CYP3A4酶代谢；300mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）h。

1.2.2　尼拉帕利（niraparib）　胶囊剂型。绝对生物利用度约为73%，口服给药后3h内达血浆峰浓度。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%，Vd为（1220±1114）L，主要通过羧酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物，随后发生葡糖苷酸化，平均半衰期为36 h。

1.2.3　卢卡帕利（rucaparib）　片剂。平均绝对生物利用度为36%（范围为30%～45%），口服给药1.9h达血浆峰浓度，稳态分布容积（steady-state volume，SSV）为113～262L。在治疗浓度下，卢卡帕利与人类血浆蛋白的结合率为70%，主要通过CTP2D6酶代谢，较少通过CYP1A2酶和CYP3A4酶代谢，平均终末半衰期为17～19 h。

1.2.4　氟唑帕利（fluzoparib）　胶囊剂型。单次口服后半衰期为10.2～15.0 h，主要通过CYP3A4酶代谢。其治疗铂敏感复发性卵巢癌适应证已进入中国NMPA优先审评程序，一线维持治疗Ⅲ期临床试验正在进行中。

1.3　获批情况　目前美国FDA批准3种PARP抑制剂、中国NMPA批准2种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。

1.4　应用PARP抑制剂的生物标志物　BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。

1.4.1　BRCA基因检测　BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物[16]。BRCA基因突变包括胚系突变和体系突变，从肿瘤组织检测的突变可用tBRCAmut描述。国内外多采用二代基因测序（next generation sequencing，NGS）检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读依据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）分类标准（表3）。

国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。

1.4.2　HRD检测　除BRCA1/2基因突变外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD，因此HRD作为PARP抑制剂敏感的生物标志物已应用于临床[17]。HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析基因不稳定状态类型。

目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台：Foundation Medicine's LOH检测平台和Myriad Genetics myChoice® HRD检测平台。

Foundation Medicine's LOH检测包括2个主要因素：肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。tBRCA突变，无论LOH比率多少均为HRD阳性；tBRCA无突变，高LOH（LOH比率≥16%）的患者也归为HRD阳性；BRCA为野生型且LOH比率＜16%则定义为HRD阴性。

Myriad Genetics myChoice® HRD检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分，即LOH、端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段迁移（large-scale transition，LST）。若分值≥42分或BRCA1/2突变，则定义为HRD阳性；若分值＜42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。

目前国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。该方法存在一定的缺陷：①除BRCA基因外，其他基因的检出率均较低；②不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准；③不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例；④不同基因对同源重组通路功能影响不同，缺乏量化指标；⑤经济成本效益也需要考虑并知情告知。

HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。

2  卵巢癌的一线维持治疗

卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定，目前不再推荐临床应用。应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用，除高复发风险患者外，一般人群的PFS时间延长不够理想。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。

2.1　SOLO-1研究[13]　针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行Ⅲ期临床随机对照试验。全球数据中位随访时间为41个月，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%，两组患者的3年PFS率分别为60%和27%（HR＝0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001），中位复发时间推迟到3年以上。中国亦参与了此项研究，队列的疗效（独立盲法评估的HR＝0.39，95%CI：0.17～0.86，P＝0.0168）和安全性数据与全球数据基本一致。

2.2　PAOLA-1研究[18]　这是一项Ⅲ期临床随机对照试验，针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。与贝伐珠单抗联合安慰剂相比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗使BRCA突变患者中位PFS时间延长15.5个月（37.2个月∶21.7个月），复发或死亡风险降低69%（HR＝0.31，95%CI：0.20～0.47）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长11.5个月（28.1个月∶16.6个月），复发或死亡风险降低57%（HR＝0.43，95%CI：0.28～0.66）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间延长0.9个月（16.9个月∶16.0个月），复发或死亡风险降低8%（HR＝0.92，95%CI：0.72～1.17），但差异无统计学意义。研究表明，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变/HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性（双阴性）患者并无额外获益。

2.3　PRIMA研究[19]　针对初次减瘤术未达到R0切除的晚期EOC患者，在初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂进行随机对照试验。无论是否存在BRCA突变均可纳入研究，随机分组时将HRD状态作为分层因素。研究显示BRCA突变者获益最大，与安慰剂组相比，其复发或死亡风险降低60%。亚组分析显示，在HRD阳性/BRCA野生型患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月（19.6个月∶8.2个月），复发或死亡风险降低50%（HR＝0.50，95%CI：0.31～0.83，P＝0.006）；BRCA野生型/HRD阴性的患者中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者中位PFS时间延长2.7个月（8.1个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低32%（HR＝0.68，95%CI：0.49～0.94，P＝0.020），其获益程度明显小于BRCA突变患者和HRD阳性患者。本研究表明PARP抑制剂用于一线维持治疗可使晚期EOC患者全人群有不同程度的获益。

基于上述研究证据，推荐PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。

3  复发性卵巢癌的维持治疗

卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续选用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。

3.1　Study19研究[10]　针对铂敏感复发患者，Ⅱ期研究显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月∶4.8个月），复发或死亡风险降低65%（HR＝0.35，95%CI：0.25～0.49，P＜0.001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月∶4.3个月），复发或死亡风险降低82%（HR＝0.18，95%CI：0.10～0.31，P＜0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低46%（HR＝0.54，95%CI：0.34～0.85，P＝0.0075）。本研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发患者获益。

3.2　SOLO-2研究[11]　该研究是针对BRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，与安慰剂对照组相比，奥拉帕利维持治疗组患者中位PFS时间延长13.6个月（19.1个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低70%（HR＝0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.0001）；独立盲法评估的中位PFS时间延长了24.7个月（30.2个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低75%（HR＝0.25，95%CI：0.18～0.35，P＜0.0001）。本研究进一步证实奥拉帕利维持治疗可以使BRCA突变铂敏感复发患者明显获益。

3.3　NOVA研究[9]　该研究针对铂敏感复发患者，尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，BRCA胚系突变患者中位PFS时间延长15.5个月（21.0个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低73%（HR＝0.27，95%CI：0.17～0.41，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长9.1个月（12.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险降低62%（HR＝0.38，95%CI：0.24～0.59，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长3.1个月（6.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险降低42%（HR＝0.58，95%CI：0.36～0.92，P＝0.0226）。研究表明尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益。

3.4　ARIEL3研究[12]　针对铂敏感复发患者，卢卡帕利维持治疗组患者较安慰剂对照组中位PFS时间延长5.4个月（10.8个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低64%（HR＝0.36，95%CI：0.30～0.45，P＜0.0001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长11.2个月（16.6个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低77%（HR＝0.23，95%CI：0.16～0.34，P＜0.0001）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长4.3个月（9.7个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低56%（HR＝0.44，95%CI：0.29～0.66，P＜0.0001）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长1.3个月（6.7个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低42%（HR＝0.58，95%CI：0.40～0.85，P＝0.0049）。研究结论与NOVA研究类似。

基于以上临床研究证据，对于含铂化疗方案达到CR或PR的铂敏感复发患者，原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，但获益程度不同，推荐级别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阴性患者为2B类推荐。

4  复发性卵巢癌的后线治疗

对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂毒性较小，相对于化疗药物，其用于后线治疗具有独特的优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA批准用于多次复发的卵巢癌的治疗，为此类患者提供了新的治疗选择。

4.1　铂敏感复发卵巢癌的治疗　原则上，对铂敏感复发卵巢癌患者首选含铂化疗方案，但仍有必要探索其他治疗方案。

4.1.1　SOLO-3研究[20]　应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上化疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者，与由医生自主决定的不含铂类的化疗方案相比，奥拉帕利单药治疗显著提高了患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）（72.2%∶51.4%），延长了PFS时间（13.4个月∶9.2个月）。

4.1.2　CLIO研究[21]　最新研究结果显示，在BRCA野生型铂敏感复发的EOC患者中，与标准治疗（卡铂联合多柔比星脂质体/吉西他滨）相比，奥拉帕利单药治疗的客观反应率、疾病控制率、中位PFS时间、中位总生存时间比较差异均无统计学意义。

4.1.3　QUADRA研究[14]　在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上铂敏感复发卵巢癌患者中，BRCA突变患者的ORR为39%，HRD阳性患者的ORR为26%。

4.1.4　Study10[7]和ARIEL2[8]研究　卢卡帕利单药治疗既往接受过二线及以上化疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的ORR达66%[22]。

基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2B类）；经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗（2B类）。

4.2　铂耐药复发卵巢癌的治疗　铂耐药复发卵巢癌对含铂化疗方案不再敏感，临床上一般推荐非铂化疗，但反应率不高，多在20%左右。一旦铂耐药复发，患者难以治愈，治疗目标是姑息治疗的同时维持生活质量，低毒药物是理想的选择。

4.2.1　Study42研究[6]　对既往接受三线及以上含铂化疗方案的BRCA突变铂耐药复发卵巢癌患者给予奥拉帕利治疗，ORR达31.1%。奥拉帕利是第一个在复发性卵巢癌治疗中表现出临床疗效的PARP抑制剂[23]。

4.2.2　CLIO研究[21]　针对铂耐药复发卵巢癌，奥拉帕利单药治疗组患者的ORR高于化疗组（18%∶6%），但尚未有统计学意义；亚组分析提示BRCA突变型患者较野生型患者获益较多。

4.2.3　QUADRA研究[14]　尼拉帕利单药治疗铂耐药复发卵巢癌，BRCA突变患者、HRD阳性患者和HRD阴性/未知患者的ORR分别为27%、10%和3%，这提示尼拉帕利对BRCA突变和HRD阳性铂耐药复发卵巢癌有一定疗效。

4.2.4　ARIEL2研究[8]　卢卡帕利单药治疗BRCA突变的铂耐药复发卵巢癌患者的ORR为25%。

4.2.5　TOPACIO研究[24]　尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌患者的ORR为18%，疾病控制率为65%，治疗效果不受BRCA状态的影响。

基于以上较低级别的研究证据，推荐对铂耐药复发卵巢癌患者，可考虑奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；卢卡帕利单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；也可考虑尼拉帕利用于三线以上BRCA突变患者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3类）。

PARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。

5  PARP抑制剂使用的安全性管理

5.1　PARP抑制剂的常见不良反应及其处理　在PARP抑制剂用药过程中，大部分患者会出现不同程度的不良反应，特点如下：①轻度或中度不良反应，即不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）1～2级更为常见，患者耐受性高于化疗（细胞毒性药物）；②大部分不良反应出现在服药前期（前3个月），之后毒性症状逐渐缓解；③大部分不良反应通过减量、对症治疗等方法可控制；④血液学和胃肠道不良反应最常见。

大部分3～4级不良反应为血液学不良反应，且是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因，10%～15%的患者因不良反应而终止用药，大部分患者可长期用药维持治疗[9,11,12]。

5.1.1　血液学不良反应　使用PARP抑制剂的患者需要每月检查血常规，并建议在开始用药的第1个月内每周检查血常规。

5.1.1.1　贫血　贫血是使用PARP抑制剂最常见的血液学不良反应，总体发生率为37%～50%，3～4级不良反应发生率为19%～25%。处理方法：①血红蛋白水平降至80～100g/L者，可在监测血常规的情况下继续使用PARP抑制剂；②血红蛋白水平＜80g/L者，暂停使用PARP抑制剂，必要时采用红细胞输注治疗，待血红蛋白水平恢复至＞90g/L后减量恢复PARP抑制剂使用（常用PARP抑制剂的减量方法见表6），恢复用药后每周监测血红蛋白水平至平稳；③如果停药28d内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平，或减量至最低剂量仍再次发生血红蛋白降至80g/L以下，应停止用药。

5.1.1.2　血小板减少　血小板减少的发生率为14%～61%，3～4级血小板减少的发生率为1%～34%。处理方法：①血小板计数＜100×109/L者，暂停使用PARP抑制剂，待血小板计数恢复至100×109/L以上，根据血小板计数的最低值决定恢复使用PARP抑制剂的剂量：如血小板计数最低值为（75～100）×109/L，可原剂量恢复PARP抑制剂使用；如血小板计数最低＜75×109/L，或2次以上发生血小板计数＜100×109/L，减量恢复PARP抑制剂使用，每周监测血小板计数至平稳；②必要时给予促血小板生成素等治疗；③如果停药28 d内血小板计数仍未能恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生血小板减少，停止用药；④对体重＜77kg（尤其是＜58kg）或血小板计数＜150×109/L的患者，建议尼拉帕利的初始剂量为200mg/d。

5.1.1.3　中性粒细胞减少　中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反应，总发生率为18%～30%，其中4%～20%为3～4级不良反应。处理方法：①中性粒细胞计数降至（1.5～2.0）×109/L，在监测血常规的情况下可继续使用PARP抑制剂；②中性粒细胞计数＜1.5×109/L，暂停使用PARP抑制剂，必要时使用粒细胞刺激因子等药物治疗。待中性粒细胞计数恢复至1.5×109/L以上，减量恢复PARP抑制剂使用，恢复用药后每周监测中性粒细胞水平至平稳；③如果停药28d内中性粒细胞计数仍未恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生中性粒细胞计数降低至1.5×109/L以下，应停止用药。

5.1.2　非血液学不良反应

5.1.2.1　胃肠道不良反应　恶心是最常见的胃肠道不良反应，发生率为70%～76%。其他常见胃肠道不良反应包括便秘、呕吐和腹泻。1～2级不良反应多见，仅3%～4%的患者发生3～4级不良反应。预防和管理：①告知患者发生恶心等胃肠道症状的可能性较大，给患者合理的预期；②对症治疗，可以参照细胞毒药物化疗引起胃肠道不良反应的管理，可使用胃肠动力药、5-羟色胺受体拮抗剂等止吐药物，必要时在睡前30～60min服用止吐药物，注意服用奥拉帕利时应避免使用阿瑞匹坦（CYP3A4抑制剂），PARP抑制剂在睡前服用有助于减少恶心的发生；③暂停PARP抑制剂用药及减量：CTCAE 2级以上不良反应经治疗后未能缓解，或出现3级以上不良反应，需暂停PARP抑制剂用药，直至不良反应降至1级或缓解，恢复PARP抑制剂用药时要考虑减量（特别是第2次暂停用药后）。PARP抑制剂剂量已降至最低、不良反应症状仍持续的患者要停止用药。

5.1.2.2　疲劳　疲劳是常见的不良反应，59%～69%使用PARP抑制剂的患者有疲劳症状，大部分为1～2级症状，3级以上的疲劳症状发生率不足3%。预防和管理：①给患者合理的预期，告知可能发生的疲劳症状；②对症治疗，必要的镇痛、抗抑郁治疗，可给予精神兴奋剂（如哌甲酯）；③非药物干预，认知行为疗法和营养咨询；④如果疲劳仍然持续，出现CTCAE 2级以上不良反应，且处理后无法缓解，或出现3级以上不良反应，应暂停用药。待症状改善后原剂量或减量（特别是第2次暂停用药后）继续用药。对于剂量已减至最低、疲劳症状仍难以控制的患者要考虑停止用药。

5.1.2.3　其他不良反应　3种PARP抑制剂均有头痛（18%～25%）和失眠（6%～24%）的报道，但这些症状通常较轻微。呼吸道不良反应包括呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽。心血管不良反应包括高血压、心动过速和心悸，主要见于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者。临床研究中使用卢卡帕利和奥拉帕利后有部分患者出现血清肌酐水平升高。其他报道的不良反应包括关节痛和背痛，使用卢卡帕利后出现皮肤光敏反应、瘙痒症、皮疹和外周水肿等。上述大多数症状并不严重，对症处理可缓解。

5.2　PARP抑制剂与其他药物的相互作用　3种PARP抑制剂的代谢途径不同，尼拉帕利主要通过羧酸酯酶代谢，奥拉帕利和卢卡帕利主要通过细胞色素P450酶途径代谢，其中奥拉帕利通过CYP3A4酶代谢，卢卡帕利主要通过CYP2D6酶代谢。因此，在服用奥拉帕利时，不推荐合并使用强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等）或中效CYP3A抑制剂（如阿瑞匹坦、环丙沙星、克唑替尼、氟康唑、伊马替尼等），如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至100mg或150mg，每日2次。此外，强效CYP3A诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平等）可能降低奥拉帕利血浆浓度，也应避免与奥拉帕利同时使用。同样，使用卢卡帕利时，会增加CYP抑制剂类药物的毒性，必要时需调整剂量。如合并使用华法林，要增加监测血浆凝血酶原时间的国际标准化比值（international  normalized ratio，INR）的频率。尼拉帕利主要通过羧酸脂酶代谢，该酶不是主要的药物代谢酶，尚未有对尼拉帕利进行正式的药物相互作用的研究报道。

应告知患者，在奥拉帕利和卢卡帕利治疗期间，应避免食用含有CYP3A抑制剂的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁。咖啡因会降低奥拉帕利和卢卡帕利的血药浓度，也有可能会影响药物疗效。

6  结语

PARP抑制剂是在BRCA突变为代表的HRD基础上，通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世是卵巢癌治疗史上的重大进步。现代治疗理念已将卵巢癌视为一种慢性病，维持治疗是卵巢癌治疗全程管理的重要组成部分。一系列高级别循证医学证据表明，PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗中显著推迟复发时间，延长患者PFS时间，特别是对于BRCA基因突变/HRD阳性的患者，疗效更加显著。PARP抑制剂的临床应用建立了卵巢癌维持治疗的新模式，有望延长患者总生存时间、改善生存质量。PARP抑制剂不仅作为标准治疗推荐用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，同时推荐BRCA突变/HRD阳性卵巢癌患者初始治疗后将其用于一线维持治疗。在复发性卵巢癌的后线治疗中，由于证据级别不高仅推荐其用于BRCA突变/HRD阳性患者的治疗。虽然PARP抑制剂与细胞毒性化疗药物相比具有相对较轻的不良反应，但仍需严格管理，特别是要注意贫血、血小板减少和其他重要脏器的损害。临床上应严格掌握PARP抑制剂适应证，推荐用药前常规检测BRCA突变，有条件者行HRD检测，以精准指导临床用药，评估预后。临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、耐药性等问题，并关注用药依从性，加强长期治疗管理。

指南执笔人

鹿　欣　姜　洁　李　宁　王新宇　高庆蕾

黄　鹤　刘继红　孔北华　谢　幸　马　丁

指南专家组成员（按姓氏笔画排序）

万小平　上海市第一妇婴保健院

马　丁　华中科技大学同济医学院附属同济医院

王丹波　辽宁省肿瘤医院

王世宣　华中科技大学同济医学院附属同济医院

王建六　北京大学人民医院

王新宇　浙江大学医学院附属妇产科医院

孔北华　山东大学齐鲁医院

吕卫国   浙江大学医学院附属妇产科医院

曲芃芃　天津市中心妇产科医院

向　阳　中国医学科学院北京协和医院

刘继红　中山大学肿瘤防治中心

李　宁　中国医学科学院肿瘤医院

杨兴升　山东大学齐鲁医院

杨佳欣　中国医学科学院北京协和医院

吴小华　复旦大学附属肿瘤医院

吴令英　中国医学科学院肿瘤医院

汪　辉　华中科技大学同济医学院附属同济医院

沈　铿　中国医学科学院北京协和医院

宋　坤　山东大学齐鲁医院

张国楠　四川省肿瘤医院

赵　霞　四川大学华西第二医院

哈春芳　宁夏医科大学总医院

姜　洁　山东大学齐鲁医院

徐丛剑　复旦大学附属妇产科医院

高庆蕾　华中科技大学同济医学院附属同济医院

高雨农　北京大学肿瘤医院

郭瑞霞　郑州大学第一附属医院

黄　鹤　中山大学肿瘤防治中心

崔　恒　北京大学人民医院

康　山　河北医科大学第四医院

鹿　欣　复旦大学附属妇产科医院

梁志清　陆军军医大学第一附属医院

程文俊　江苏省人民医院

谢　幸　浙江大学医学院附属妇产科医院