启 · 晨曦丨张海教授：从药学角度看r-hFSH:r-hLH vs. hMG生理到临床的科学区隔

促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）及人绒毛膜促性腺激素（hCG）同属异二聚体糖蛋白激素家族，共享相同的α亚基（92个氨基酸），但其β亚基的独特性赋予了三者独特的生物学特性^[1,2]。

1、同一受体不同生理效应：LH抗凋亡，hCG促调亡

LH与hCG共同作用于黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR），hCG与外显子10编码的部分相互作用；LH的空间构象致其与sTyr331残基发生相互作用^[3,4]，两者诱导不同的细胞内信号通路。

• LH：激活具有增殖和抗凋亡作用的ERK1/2和AKT通路，在体外实验中表现出对孕酮生成的部分激动作用^[2,5]。

• hCG：通过cAMP/PKA激活类固醇生成和促凋亡通路，在体内会被雌激素作用削弱^[2,5]。

2、FSH糖型的生理演变：围绝经期/绝经后女性低活性异构体占比升高

伴随年龄增长，FSH主导糖型由FSH²¹向受体亲和力与生物活性降低的FSH²⁴转变^[6-8]。

• FSH²¹：主要存在育龄期女性，与FSH受体亲和力高，体外生物活性高。

• FSH²⁴：主要存在于围绝经期/绝经后女性，与FSH受体亲和力低，体外生物活性低。

体外研究显示^[9]，FSH²⁴在促进颗粒细胞增殖和改善卵泡生长参数方面的作用不及FSH²¹。而尿源促性腺激素提取自绝经期女性尿液[如高纯度绝经期促性腺激素（HP-hMG）等]^[10]，重组制剂则由基因工程细胞培养生产^[1]。

3、从尿源迈向基因重组，是促性腺激素发展史上的重大里程碑

HP-hMG生产工艺虽得到了提高，但纯度仍有限，纯度最高仅70%，杂质仍达30%，同时失去了更多LH^[11]。因此，hMG中人工加入尿源性hCG，HP-hMG中约95%的LH生物活性来自hCG^[12]。

关键药学研究一：

2024年意大利研究评估了四种HP-hMG样品中促性腺激素的相对丰度，结果显示：HP-hMG中主要活性成分为FSH和hCG，LH仅占约1%，且HP-hMG中非Gn蛋白杂质含量高达20%~30%^[5]。

关键药学研究二：

2025年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）大会摘要上一项韩国研究通过定性和定量分析，研究并比较了r-hFSH:r-hLH和HP-hMG的蛋白质表达谱，结果显示^[13]：

• r-hFSH:r-hLH仅含有纯度极高的比例为2:1的hFSH和hLH，不含其他可检出的成分；HP-hMG品含有FSH和hCG，仅存在少量的LH。

• HP-hMG制剂中含有多种非促性腺激素蛋白。

关键药学研究三：

2025年中国COMBAT研究，以重组产品作为有效活性成分水平的参照，重点分析了三种国产尿源性促性腺激素中活性成分的相对丰度。首先将三种hMG样品（u-hMG A两个批次、u-hMG B、u-hMG C）进行溶解，形成肽段后采用反相高效液相色谱/质谱（Label-free法）进行定量分析，识别四种主要信号强度（α亚基、β-FSH、β-LH和β-hCG）来进行活性测定。用IBAQ（基于强度的绝对量化）三重复均值计算各药物中有效活性成分相对丰度占比。结果显示^[14]：

• 国产hMG中，非活性成分占65.95%~79.41%，活性成分占20.59%~34.05%，活性成分以FSH为主，含少量hCG和极微量LH，非Gn含量较高，且由于国产hMG与重组促性腺激素的生产工艺和制备原理不同，导致不同hMG产品在成分上存在差异。

• 与国产hMG相比，重组r-hFSHα和r-hLH活性成分含量超过99.60%。

  
  

系列研究证实^[5,15]，尿源性产品（hMG、HP-hMG、u-FSH）氧化水平较高（49%~51%），而rhFSH的氧化水平极低（1.6%），且r-hFSH的批次间一致性高，而u-hFSH和u-hMG的蛋白含量和杂质组成存在显著的批次间差异。