推荐阅读丨闭经诊疗新进展

编者按

闭经的准确定义是诊断的基石。当前国内外主要指南定义趋于统一。

• 原发性闭经：指年龄>14岁第二性征未发育，或年龄>16岁第二性征已发育但月经从未来潮。亦有指南建议，对于第二性征发育正常的女孩，若15岁月经仍未至即应评估。

• 继发性闭经：指既往已有月经来潮，后出现月经停止≥6个月，或按自身原有周期计算停经≥3个周期。

基于病因的精准分类是有效治疗的前提。经典的下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴解剖分类与WHO功能分型可相辅相成。

• WHO Ⅰ型：低促性腺激素、低雌激素（如功能性下丘脑性闭经、Kallmann综合征）。

• WHO Ⅱ型：促性腺激素正常、有内源性雌激素（如多囊卵巢综合征）。

• WHO Ⅲ型：高促性腺激素、低雌激素（如卵巢早衰/早发性卵巢功能不全）。

闭经的本质是生殖轴任一环节的失调，导致排卵功能障碍及子宫内膜周期性变化缺失。

1、下丘脑性闭经：上游的“司令部”功能抑制

为临床最常见类型之一，在年轻女性中尤为多见，其核心病理生理改变为促性腺激素释放激素脉冲分泌受抑制。

• 功能性下丘脑性闭经：由心理应激、过度运动（体脂丢失30%为重要临界点）、节食（体重减轻10%~15%）或神经性厌食等因素引发，多属可逆性改变。近年研究证实，其引发的低瘦素血症等代谢异常，是介导能量失衡与生殖功能抑制的关键桥梁。

• 器质性病变：如颅咽管瘤等罕见。

2、垂体性闭经：信号“中转站”的故障

因垂体结构或功能异常，导致促性腺激素分泌不足。

• 垂体腺瘤：最常见为泌乳素瘤，高泌乳素水平负反馈抑制GnRH分泌。

• 希恩综合征：产后大出血致垂体缺血坏死，是继发性闭经的重要病因。

• 空蝶鞍综合征等。

3、卵巢性闭经：终末“靶器官”的衰竭

卵巢自身功能衰竭，无法对促性腺激素产生应答并分泌足量雌激素。

• 早发性卵巢功能不全：指40岁前女性出现卵巢功能减退，为高促性腺激素性闭经的首要病因。其病因复杂，主要包括遗传性因素（如特纳综合征、脆性X染色体前突变）、自身免疫性因素、医源性因素（放化疗等）及特发性因素。

• 卵巢抵抗综合征：卵巢对促性腺激素不敏感。

4、子宫性及下生殖道性闭经：下游“通道”的梗阻或缺失

生殖道结构异常导致经血无法产生或排出。

• 苗勒管发育不全：为原发性闭经最常见病因之一，发病率约1/5000。

• 宫腔粘连：多由人工流产等宫腔操作、子宫内膜结核等宫腔感染引发，为获得性子宫性闭经的首要病因。

5、其他内分泌疾病

• 多囊卵巢综合征：以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症为核心特征，是WHOⅡ型闭经的代表性疾病。

• 甲状腺功能异常、先天性肾上腺皮质增生症等。

2024年美国生殖医学学会更新的《闭经临床评估共识》再次强调了系统性评估的重要性。诊断需遵循从简到繁、从常见病因到罕见病因的原则。

第一步：确立闭经并排除妊娠

对所有育龄期女性，妊娠为首要需排除的病因，血清hCG检测为确诊或排除妊娠的金标准。

第二步：病史与体格检查

病史：需详尽询问患者月经史、饮食运动习惯、应激事件、婚育史、手术史、用药史及家族史。

查体：重点评估身高、体重、BMI、体脂分布，以及第二性征发育情况，排查有无溢乳、多毛、痤疮及生殖道畸形。

第三步：激素测定与功能试验

此为闭经病因诊断的核心步骤，临床可遵循以下逻辑路径进行：

初始评估路径

• 所有疑似闭经患者：先行妊娠试验，结果阴性者进入下一步评估。

• 原发性闭经或高度怀疑生殖道解剖异常者：完善盆腔超声检查。

• 所有非妊娠、排除生殖道解剖异常的闭经患者：检测催乳素（PRL）、促甲状腺激素（TSH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）。

根据FSH水平进行分型

• FSH升高（>25 IU/L）：提示卵巢功能不全（POI），需结合临床综合判断。

• FSH正常或降低：提示病变部位在下丘脑或垂体。

• PRL显著升高：提示高泌乳素血症，需进一步行垂体MRI检查排查器质性病变。

进一步功能试验

（1）孕激素撤退试验：肌内注射黄体酮或口服孕激素10~14天，停药后观察有无撤退性出血。

• 有撤退性出血：提示子宫内膜已受雌激素作用准备，病变多为无排卵性（如PCOS）。

• 无撤退性出血：需进一步行雌孕激素序贯试验。

  
  

（2）雌孕激素序贯试验：口服雌激素21~28天，后10天联合应用孕激素。

• 有撤退性出血：提示子宫功能基本正常，闭经病因为低雌激素状态（下丘脑/垂体病变或早期POI）。

• 无撤退性出血：提示子宫性闭经（如Asherman综合征）。

第四步：影像学与遗传学检查（明确具体病因）

• 盆腔超声：评估子宫形态、子宫内膜厚度及卵巢形态（如PCOS的卵巢多囊样改变）。

• 垂体MRI：适用于高泌乳素血症或高度怀疑中枢神经系统器质性病变者。

• 染色体核型分析及基因检测：适用于原发性闭经、早发性POI（尤其需行特纳综合征、脆性X综合征筛查者）及疑似单基因遗传病的患者。

现代闭经的治疗目标远不止恢复月经来潮，而是以病因治疗为核心，实现症状缓解、并发症预防、生育力保存及生活质量的全面提升。

1、功能性下丘脑性闭经

治疗核心为消除诱因，包括增加能量摄入、减少过度运动、针对性心理疏导等。在体重恢复至正常范围前，单纯雌激素替代治疗对骨骼健康的获益可能有限。2025年启动的一项重要临床试验（NCT07361315），正直接对比不同雌激素给药方式（口服 vs. 经皮）对FHA年轻女性骨骼健康的影响，有望为该临床问题提供高级别循证医学证据。

2、早发性卵巢功能不全

标准激素替代治疗：首要目标为缓解低雌激素相关症状、预防骨质疏松及心血管疾病。但关于激素替代治疗的最佳给药途径（口服/经皮）、用药剂量及治疗方案，2022年一项Cochrane系统评价指出，现有研究证据质量极低，目前尚无法得出明确结论。

生育力解决方案：对于有生育需求的POI患者，赠卵体外受精-胚胎移植是目前最有效的助孕方式。同时，生育力保存手段（如卵子/胚胎冷冻）应在放化疗等可能损伤卵巢功能的医疗措施实施前尽早评估、积极开展。

前沿再生医学治疗：间充质干细胞及其外泌体治疗成为近年研究热点。研究证实，MSCs可通过旁分泌作用，经调控颗粒细胞凋亡、促进卵巢血管新生、减轻氧化应激及卵巢纤维化等多重机制，在动物模型中有效改善卵巢功能。尽管初步临床研究显示，该疗法可使部分患者恢复月经、改善激素水平，但其长期安全性、临床有效性及标准化治疗方案仍需大样本、长期临床试验进一步验证。

3、多囊卵巢综合征：综合管理代谢与生育

治疗需根据患者临床需求分层制定方案：以生活方式调整为基础，予周期性孕激素或复方口服避孕药调整月经周期，二甲双胍改善胰岛素抵抗，对有生育需求者行促排卵治疗。

4、高泌乳素血症：药物为首选

多巴胺受体激动剂（如溴隐亭、卡麦角林）为泌乳素瘤的一线治疗药物。

5、子宫性闭经：手术与药物结合

宫腔粘连患者需行宫腔镜下粘连分离术，术后辅以大剂量雌激素促进子宫内膜修复，并需长期随访管理以预防粘连复发。

• 诊断精准化：闭经的诊断是一个严谨的临床逻辑推理过程，临床必须遵循标准化评估流程，避免过度检查或检查不足。2024年ASRM相关共识的更新，进一步强调了在复杂病因诊断中梳理清晰诊疗思路的重要性。

  
  

• 治疗个体化与目标长远化：治疗决策需结合病因、患者年龄、生育需求及骨质疏松、心血管疾病等长期健康风险综合制定。对于年轻POI患者，HRT不仅是缓解症状的手段，更是重要的长期疾病管理措施。

  
  

• 前沿技术的谨慎乐观：以MSCs为代表的再生医学疗法为POI等难治性闭经疾病带来了新希望，但需明确该类疗法目前仍处于临床研究阶段。将前沿研究进展与成熟临床疗法有机结合，是当前临床实践应秉持的科学态度。

  
  

• 多学科协作：闭经的临床管理常涉及妇科内分泌、生殖医学、内分泌科、营养科、心理科及遗传咨询科等多个学科，因此建立多学科团队协作诊疗模式至关重要。