超级访问：超带感的PARP抑制剂指南巡讲暨病例分享赛！孔北华教授带领中区团队再次见证尼拉帕利卓越疗效！

01妇产科在线：首先感谢孔北华教授和各位老师百忙之中抽出时间参加我们卵巢癌e站超级访问栏目的采访。卵巢癌是威胁女性生命健康的一大杀手，手术+化疗一直是其治疗的基石，但治疗后易复发易转移是该疾病最可怕的地方。PARP抑制剂维持治疗是延缓复发的重要手段，《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》是中国第一部关于PARP抑制剂临床应用指南，您做为执笔人之一，请您谈谈写这个指南的初衷，并为大家介绍一下指南中对尼拉帕利维持治疗的推荐（适用人群、使用时机、剂量等）。

孔北华教授：PARP抑制剂的问世和临床应用是卵巢癌治疗史上的一次革命。NCCN指南已经对PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的应用做了相关推荐，国内也开始广泛使用，但基于中国卵巢癌治疗的临床实际情况，包括患者的体质状况、发病情况、经济状况等，国内的专家和同行对NCCN指南推荐尚存有不同的看法，如中国的适用人群如何界定、有哪些毒副反应、如何有效防治毒副反应的发生等，亟需制定一个适合中国国情的指南，为此，中华医学会妇科肿瘤学分会组织撰写《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。

在指南制定时，专家组在NCCN指南制定的分层依据的基础上，超前性的把HRD作为分层的依据之一。目前相关的PARP抑制剂临床试验，结合不同的肿瘤生物标记物——BRCA1/2基因和/或HRD状态，进行分层，观察其临床治疗疗效，为卵巢癌个体化临床治疗提供依据。在《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》中超前性的把HRD分层作为重要推荐依据，有助于推动我国卵巢癌HRD状态检测的发展。

《指南》中结合HRD状态和BRCA1/2基因给出相应的PARP抑制剂应用意见：不论是一线维持治疗还是二线维持治疗，尼拉帕利维持治疗用于晚期卵巢癌为全人群推荐。

✔在卵巢癌的一线维持治疗方面

✔对于含铂化疗方案达到CR或PR的铂敏感复发卵巢癌患者的二线维持治疗，原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，根据NOVA研究结果，推荐尼拉帕利用于全人群的铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，并按获益程度的不同，推荐级别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐，对BRCA野生型/ HRD阴性患者为2B类推荐。

总之，多个国外指南均推荐尼拉帕利用于晚期卵巢癌患者的维持治疗，且多个国际的多中心III期临床研究均证实，不同生物标志物状态的卵巢癌患者均可从尼拉帕利维持治疗中获益。

卵巢癌全人群患者之所以能从尼拉帕利中获益，是因为其独特的药理学和药代动力学优势。尼拉帕利对PARP的捕获强于其它PARP抑制剂，有利于其在BRCAwt患者中发挥良好抗肿瘤的疗效。从PK/PD的角度来说，尼拉帕利在BRCA2突变/BRCA野生型的卵巢癌PDX模型中均显示出良好的抗肿瘤活性。另外，尼拉帕利的生物利用度高达73%，更容易被吸收；且半衰期长达36小时，只需一天口服一次，患者服用方便，服药依从性提高；其代谢酶独特，不是常见的CYP，而是羧酸酯酶，因此，与很多药物之间没有相互作用和交互影响。

关于尼拉帕利的应用剂量，根据NOVA研究和PRIMA研究，初始剂量为300mgQD时虽然其毒副反应比其它细胞毒性药物、化疗药物低，但仍有部分血液学和非血液学毒性事件发生，经个体化调整剂量后，可在确保疗效的同时减轻不良反应，并降低患者不良反应的发生率。因此，当患者基线体重≥ 77kg且血小板计数≥150×10^9/L时，初始剂量为常规用药剂量，即300mgQD。当患者体重＜77kg或者血小板计数＜150×10^9/L时，根据个体化用药原则，特别根据在中国开展的NORA研究的结果，推荐尼拉帕利口服剂量调整为200mg QD。中国卵巢癌患者的体重很少有超过77kg，NORA研究表明根据体重和血小板基线指标进行调整的个体化起始剂量不仅从很大程度上降低了不良反应，尤其是血液学毒性，且并不会降低其疗效，而200mg QD的初始剂量服用方法也更加适用于中国患者。

02妇产科在线：临床上有许多患者因复发次数较多，逐渐对铂耐药，化疗不再敏感，对这类患者，PARP抑制剂还可以使用吗？表现如何？

孔北华教授：卵巢癌复发一直是临床治疗的难点，一旦复发患者往往难以治愈。传统上对于铂敏感复发的卵巢癌，首先应评估患者是否还有手术机会，不具备手术条件的患者，选择含铂化疗，如果为铂耐药患者，则选择非铂类药物化疗。PARP抑制剂能否代替化疗用于复发性卵巢癌呢？

以尼拉帕利为例，单臂、开放标签、II期的临床试验——QUADRA研究，主要评估了尼拉帕利单药治疗≥3线化疗后复发的卵巢癌患者的疗效。研究结果发表在Lancet Oncology上。

QUADRA研究共入组463例复发性高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。其中，99%的患者治疗线数≥4线，27%的患者治疗线数≥6线，还有将近70%的患者为铂耐药或难治性的病例，这些患者是目前临床上的一个难治性群体，往往很多药物难以奏效。历史数据显示，经治疗ORR很难超过10%，中位OS在5~10个月左右。QUADRA研究中所有患者均接受过至少3次或更多次的化疗方案，之后患者每天一次300mg尼拉帕利治疗，直至疾病进展。结果显示，主要终点4-5线HRD阳性的铂敏感复发性晚期卵巢癌的客观缓解率（ORR）达到了28%，BRCA突变的患者总生存期（OS）达到了26个月，HRD阳性的患者为19个月，HRD阴性或未知突变类型的患者也达到了16.6个月，全体4线及以上患者的OS为17.2个月，可见尼拉帕利单药治疗大大提升了多线复发、铂耐药或难治性卵巢癌患者的总生存期，这是一个十分振奋人心的结果。说明对于多线复发的卵巢癌患者，应用尼拉帕利等PARP抑制剂后线治疗仍然获益。

除此之外，基于QUADRA研究，FDA首次将尼拉帕利单药治疗的患者人群从BRCA突变扩大到了HRD阳性，代替化疗药物用于复发性卵巢癌的后线治疗，为更多的患者带来了希望。目前在国内，一些正在进行的临床试验和真实世界的病例，也显示出，尼拉帕利单药可使铂耐药和难治性的复发卵巢癌患者获益。因此，也期望尼拉帕利在国内也能获批后线治疗适应症，让更多铂耐药、多次复发的、难治性的复发卵巢癌患者获益。

03妇产科在线：田媛医生您好，首先恭喜您成功晋级。请您为大家分享一下您所分享的病例中PARP抑制剂的使用思路与所取得的成果。

田媛医生：我今天分享的是关于铂敏感复发卵巢癌患者尼拉帕利维持治疗的病例。该患者第二次复发含铂化疗达到完全缓解后，遵循国内外主流指南推荐的治疗方案，给予口服尼拉帕利维持治疗。该病例的主要特点是第一次复发治疗缓解后没有维持治疗，第二次复发治疗缓解后选择尼拉帕利维持治疗，两次复发后的PFS有明显差异，说明PARP抑制剂维持治疗对铂敏感复发卵巢癌是应该推广的规范化治疗。

04妇产科在线：徐敬云医生您好，也恭喜您成功晋级。在本次临床诊疗分享赛中，您与其他选手同台比拼，并获得专家的点评和认可，请您分享一下您参加本次活动的体会和感悟。

徐敬云医生：本次比赛中，我们充分准备了参赛病例，并对最新指南进行学习和回顾，也从其它病例的讨论中归纳总结了可以汲取的经验，给我很多启发。首先，卵巢癌的治疗一定要是规范化的治疗；其次，在规范化治疗的同时，也要学习最新最前沿的知识，将最前沿的经验和药物带给患者，应用于临床；第三，作为医生要不断地学习，负起医生的责任，也对得起患者的信任。

05妇产科在线：张庆松医生您好，同样作为晋级选手之一，在本次活动中，除了赛事还有精彩的巡讲，请您谈谈本次巡讲对您今后的临床实践有何指导意义？

张庆松医生：首先非常荣幸能有机会参加本次比赛并晋级，也非常感谢再鼎公司为我们提供了这样一个学习交流的平台，也感谢沈院长在此次活动中对我们的大力指导和帮助。在此次中华医学会PARP抑制剂指南巡讲暨临床病例分享赛活动中，我得以重新学习了PARP抑制剂相关维持治疗的指南文献和治疗方法，也有幸通过各位同道的临床病例分享，学习到许多病例诊疗的思路和经验。对于我个人来讲，这是一次挑战自我和提升自我的机会。对于我的临床工作来讲，这次活动有十分现实的指导意义，让我可以在今后的工作中，给患者提供更多有理可依、有据可循的诊疗意见，让更多卵巢癌患者从中受益。

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