百愈芳泽 | PD-1抑制剂联合化疗无效，换用替雷利珠单抗助宫颈癌患者再迎生机！

黄绮丹，中山大学医学博士，中山大学附属肿瘤医院妇科主治医师。广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会青年委员。研究方向：妇科恶性肿瘤的诊断与治疗，卵巢癌临床分型与分子标记物。

基本情况

患者吴某某，女，年龄44岁，已婚已育，15岁初潮，47岁手术绝经，家族史无特殊。既往史：否认“肝炎、结核、伤寒”等传染性疾病史；否认“高血压、冠心病、糖尿病”病史；否认外伤、输血史。2015年行右侧乳腺肿瘤切除，病理良性。

诊断

CIN3

阴道残端癌手术、放疗后

肺和胸壁复发

治疗经过

缘起：

2016-07-09：宫颈活检术

病理：子宫颈原位癌，伴高级别小灶鳞状上皮内病变。

2016-07-18：子宫颈锥切术

病理：（宫颈10-3点，宫颈）CIN III并累及腺体，周围切缘未见CIN病变残留。

2016-10-21：腹腔镜下全子宫切除术

术后病理：未见CIN病变残留。

初次治疗

2018-01-29阴道不规则出血

诊断：阴道残端癌

病理：中至低分化鳞癌

行剂量45Gy/25F+顺铂60mg与50mg交替同期放化疗×6qd

2018-03-07

后装放疗6GY/4F

首次复发

2018-08-20

SCC1.87ng/ml

2018-08-23

行阴道残端肿物穿刺活检：见少量异型细胞及片状坏死，建议加做免疫组化

2018-08-30

复查PET/CT：阴道残端复发病灶，大小5.5×2.8×4.0，相比上次病灶范围稍扩大，考虑阴道残端癌复发，MDT建议行全盆腔脏器廓清术。

2018-10-10

全阴道切除+双附件切除+双侧盆腔淋巴结清扫+根治性膀胱全切除+直肠癌根治+回肠导管+乙状结肠造口术。

病理：（膀胱+双附件+直肠+阴道残端肿物）镜检为（阴道残端）中至低分化鳞状细胞癌，累及直肠外膜层及膀胱肌层。可见神经束侵犯，未见明确脉管内癌栓；可见大片坏死，伴肉芽组织增生及炎症细胞浸润；双侧输卵管粘膜慢性炎，双侧卵巢未见癌。（左输尿管残端）未见癌，(右输尿管残端）未见癌。（乙状结肠切缘）未见癌。（阴道残端前、后、右）未见癌，另见局灶鳞状上皮呈CINI改变，（右宫旁）未见癌。左髂内淋巴结1枚，未见癌。右髂内静脉表面淋巴结1枚，未见癌。

再次复发

2018-12出现左侧肋骨疼痛伴呼吸不畅。

2019-02-24

CT发现双侧肺转移瘤及左侧第4肋骨转移。

2019-03-07

TP方案化疗（1程）：紫杉醇+顺铂。

肋骨疼痛症状及呼吸不畅症状较前减轻，SCC较前升高。

2019-04-04/2019-05-05

2程化疗：顺铂+紫杉醇+PD-1单抗，SCC进行性升高。

2019-05-29/2019-06-28/2019-07-30/2019-09-06

4程化疗：白蛋白紫杉醇460mg，SCC降而复升。

2019-10-09/2019-11-06/2019-12-10/2020-03-11/2020-04-09

5程化疗：培美曲塞0.8g，SCC降而复升。

2020-05-11

1程化疗：拓泊替康+PD-1单抗，肿瘤标记物SCC继续升高。

治疗前检查——更改治疗方案

2020-06-19

替雷利珠单抗（百泽安）200mg D1+安罗替尼12mg D1-14

治疗方案溯源

2018年6月12日，FDA批准了帕博利珠单抗, 用于治疗PD-L1阳性、化疗后有疾病进展的复发性、转移性宫颈癌患者。

免疫+靶向：抗PD-1/PD-L1+抗VEGF

抗血管生成可使免疫抑制性微环境被转化为免疫支持性微环境，与免疫检查点抑制剂产生协同作用。动物实验中也证实了同时抑制PD-1和VEGFR2可以达到更好的肿瘤抑制作用。

疗效评价

SCC变化情况

影像学对比

病例小结

替雷利珠单抗+抗血管生成靶向的联合疗法治疗宫颈癌术后阴道残端复发，收获良好疗效，在为患者带来生存获益的同时，还无损其生活质量。

熊樱，主任医师，硕士研究生导师，1996年毕业于中山医科大学，同年进入中山大学附属肿瘤医院妇科工作至今。2003年获肿瘤学硕士学位，2004.4-2005.3受卫生部笹川医学奖学金资助，赴日本北海道大学妇科进修1年。2013年获肿瘤学博士学位。主要研究方向：局部晚期妇科恶性肿瘤的根治性手术治疗以及良性和早期恶性肿瘤的微创手术治疗。学术团体任职：世界华人妇产科医师协会NOTES微创医学专业委员会委员，中国医师协会微无创医学专业委员会单孔与阴道镜专业委员会委员，广东省医师协会妇科内镜分会委员，广东省医学会妇产科学分会数字医学与影像学组成员，中华医学会数字医学分会妇产科学组委员。

本例患者因CIN3于2016年10月接受腹腔镜下全子宫切除术。2018年1月，首次复发，遂行同期放化疗。2018年8月，复查PET/CT发现阴道残端复发病灶，后行全盆腔脏器廓清术。2018年12月再次复发，2019年3月，行紫杉醇+顺铂化疗1程，2019-04-04/2019-05-05行顺铂+紫杉醇+PD-1单抗2程化疗，SCC进行性升高。2019-05~2019-09，行白蛋白紫杉醇4程化疗，SCC降而复升。2019-10~2020-04，行培美曲塞5程化疗，SCC降而复升。2020-05，行拓泊替康+PD-1单抗联合治疗1程，肿瘤标记物SCC继续升高。

2020-06，更改治疗方案为替雷利珠单抗（百泽安）200mg D1+安罗替尼12mg D1-14，SCC由最高时的70ng/ml显著下降至1.03ng/m，胸壁病灶明显缩小。该病例患者宫颈癌术后阴道残端复发，多轮化疗效果欠佳，及时采用抗PD-1抗体+抗血管生成靶向的联合疗法，为患者带来了生存获益，且可改善其生活质量。

近日，中山大学肿瘤防治中心妇科团队发表于国际顶级科学杂志《Journal of clinical oncology》上的一项最新宫颈癌研究成果也再度证实了PD-1联合治疗在转移性、复发性或持续性宫颈癌中的疗效。该研究一共纳入45名患者，患者接受PD-1联合阿帕替尼治疗，其结果显示，对于转移性、复发性或持续性宫颈癌患者，客观缓解率为55.6%，完全缓解率为4.4%，部分缓解率为51.1%，疾病控制率为82.2%。观察到中位无进展生存期为8.8个月。

因此，我们可以看到PD-1联合治疗在晚期宫颈癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性，随着更多研究的开展，期待PD-1为未来晚期宫颈癌治疗带来更多惊喜。

沈源明，博士，副主任医师，研究生导师。浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤科副主任，中华医学会妇科肿瘤分会青委副主任委员，中国抗癌协会妇科肿瘤分会青委委员，浙江省抗癌协会妇科肿瘤分会委员，浙江省医学会肿瘤学分会青委委员，浙江省医师协会妇产科学分会青委委员兼秘书，主持和参与国家自然科学基金4项，省自然科学基金5项，发表SCI论文近20篇，其中第一作者9篇。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗旨在指消除PD-1/PD-L1的免疫负性调节作用，解除对免疫检查点的抑制，恢复并促进效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能。越来越多的证据显示，PD-1/PD-L1抑制剂在实体肿瘤和血液系统恶性疾病拥有广阔的应用前景。

美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的2019年宫颈癌临床实践指南（第1版）推荐，PD-1抗体可用于程序性死亡蛋白1配体（PD-L1）阳性或错配修复缺陷/高度微卫星不稳定性的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。

值得注意的，随着临床探索的逐步深入，PD-1/PD-L1抑制剂与其他治疗手段相联合也备受瞩目。PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、同步放化疗、靶向治疗以及免疫治疗的研究已纷纷启动。

2019年10月10日，JAMA Oncology报道，PD-1抑制剂纳武单抗联合贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌（ROC）的Ⅱ期研究结果提示，PD-1抑制剂+抗血管生成药物联合治疗ROC具有良好的耐受性和活性，且在铂类敏感性患者中具有更大的活性。

这一研究结果为癌症治疗提供了新的思路，有望为宫颈癌患者带来新的治疗选择和生的希望。

本病例中所用到的替雷利珠单抗系百济神州自主研发，其Fab段与PD-1上的结合面与PD-1/L1的结合面大范围重叠，与靶点亲和力更强，能够更大限度地阻断PD-1与肿瘤PD-L1的结合，解离速率更慢，终末半衰期约为26天，达到同类药物最高范围。抗肿瘤活性IC50、EC50值也达到同类药物最低范围，显示出了更强的抗肿瘤活性。

替雷利珠单抗的优异特性为提升晚期宫颈癌临床疗效发挥了重要作用，期待未来能有更多临床证据，从而为患者带来更多福音。