2025妇产科年鉴丨吴小华教授：2025年卵巢癌药物治疗进展年度述评与展望

【编者按】卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中预后较差的类型，其药物治疗始终是临床研究的核心焦点。2025年，随着PARP抑制剂、抗体-药物偶联物（ADC）等新型药物的突破性进展、免疫联合策略的精准探索，以及生物标志物驱动的个体化治疗模式日趋成熟，卵巢癌药物治疗格局正迎来系统性革新。值此岁末之际，妇产科在线特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授，从PARP抑制剂时代复发患者诊疗决策、ADC药物临床应用、免疫联合策略优化及生物标志物精准指导等核心维度，深度解读卵巢癌药物治疗的年度进展与未来方向，以期为临床医师制定个体化治疗方案提供参考。

一、PARP抑制剂时代卵巢癌临床决策的思考

过去十年间，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂）的临床应用深刻改变了晚期卵巢癌的治疗格局。传统治疗模式以“手术+化疗”为核心，而随着SOLO-1、PRIMA、PAOLA-1等关键研究结果陆续公布，一线维持治疗在显著延长无进展生存期（PFS）方面展现出前所未有的优势，使卵巢癌治疗真正迈入“长期生存管理时代”¹⁻³。

以SOLO-1研究为例，在携带BRCA突变（BRCA+）的人群中，奥拉帕利可将中位PFS从传统治疗的13.8个月延长至超过56个月；PRIMA与PAOLA-1研究进一步证实，在更广泛的同源重组修复缺陷（HRD）阳性人群中，PARP抑制剂一线维持治疗同样可带来显著PFS获益⁴⁻⁷。这些高级别证据奠定了PARP抑制剂一线维持治疗作为当前晚期卵巢癌标准治疗基石的地位。

随着PARP抑制剂广泛用于一线治疗，复发后治疗决策随之转向更复杂的“序贯与再挑战模式”。总体而言，复发卵巢癌可分为两类。

1、未接受过PARP抑制剂治疗的复发患者；

2、既往接受过PARP抑制剂治疗后复发的患者。

对于前者，现有证据显示，PARP抑制剂维持治疗依然能带来显著获益，应尽早纳入全程管理，以避免PFS出现典型的“台阶式递减”⁸⁻¹⁸。

对于既往接受PARP抑制剂后复发的患者，临床需重点解答三个关键问题：

（1）是否仍具备手术机会？

（2）辅助治疗方案的选择需考量哪些因素？

（3）是否可进行PARP抑制剂再挑战，或需探索联合策略？

是否仍应考虑二次减灭术（SCS）？

在既往接受PARP抑制剂后复发的患者中，是否应进行二次减灭术，目前仍无统一结论。指导复发卵巢癌手术决策的三大传统研究（SOC-1、GOG-0213和AGODesktopIII）虽为筛选“可切除”人群提供了明确证据，但这些研究开展于PARP抑制剂尚未广泛应用的时期，入组患者中PARP抑制剂使用率极低（如DesktopIII中约5%，SOC-1中约12%），难以完全代表当前“PARP抑制剂广泛应用后复发”的新临床场景¹⁹⁻²¹。基于此证据空白，两项正在进行的针对性研究成为业内高度关注的补充。

一项来自韩国的SOCCER-P研究²²，专门纳入既往接受PARP抑制剂维持治疗后进展的铂敏复发患者（PFI≥6个月），并依据AGO评分、PET-CT评估与影像可切除性等标准严格筛选可手术人群；另一项中国多中心开放标签Ⅲ期研究，则直接比较“二次减灭术+化疗”与“单纯化疗”在PARP抑制剂治疗后复发患者中的疗效，将为我国真实世界治疗模式提供关键证据²³。

当前临床实践的共识是：手术决策的核心仍取决于病灶可切除性¹⁹⁻²¹与多学科团队（MDT）评估能力²⁴。即使在PARP抑制剂广泛使用的背景下，手术决策仍应严格遵循既往验证的SCS标准，包括病灶范围、达成R0切除的可能性，以及是否符合AGO标准、iMODEL评分与PET-CT评估等体系。

辅助治疗方案选择的考量因素⁸⁻¹⁸？

既往PARP抑制剂治疗后复发患者的辅助治疗策略已不再是单一路径，而是进入“精准分层+联合策略+序贯治疗”并行发展的阶段。整体决策可从以下3个层面展开：

A.复发类型：根据无铂间期（PFI）分层——PFI≥6个月定义为铂敏复发，PFI＜6个月定义为铂耐药复发，两类患者的治疗策略截然不同。

B.先前PARP抑制剂治疗特征：包括前线PARP抑制剂维持治疗的持续时间（尤其是否超过12个月），其对再挑战决策具有重要预测价值。

C.分子特征：如BRCA状态、HRD状态等，是后续序贯或联合治疗策略制定的重要基础。

PARP抑制剂再挑战或联合策略的适用性评估⁸⁸⁻⁹⁴？

国际与中国的相关研究均表明，并非所有复发患者都适合PARP抑制剂再挑战，需综合多维度因素评估：

1）疾病特征层面

适合再挑战的患者通常具备以下要素：

既往使用PARP抑制剂后获得明确获益；

前次治疗后PFS较长；

PFI≥12个月；

复发病灶局限且进展速度较慢；

若患者出现BRCA反转突变，或检测到与PARP抑制剂耐药相关的生物标志物（如RAD51foci阳性），则再挑战疗效可能受限。

2）分子生物学层面

若患者仍携带BRCA突变且未检测到反转突变、HRD状态持续阳性，或化疗敏感性评估指标KELIM处于较低水平，则提示可能从PARP抑制剂再挑战中获益。

3）治疗策略层面

复发后治疗选择已逐步从“是否再次应用PARP抑制剂”扩展至“探索联合策略”，包括免疫治疗、抗体-药物偶联物（ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等多机制联合方案，旨在克服PARP抑制剂耐药并进一步提升疗效。

总体来看，PARP抑制剂时代的复发卵巢癌治疗正从以往的路径式选择转向更精细的精准分层决策模式，重点由“是否再次使用PARP抑制剂”转变为“哪些患者适合手术、再挑战或联合治疗”。基于实时分子标志物的生物学解读，将有助于制定更具个体化的治疗方案；随着基础与临床研究的持续推进，PARP抑制剂耐药机制的突破有望进一步改善这一人群的长期生存。

二、新型药物（ADC）的临床突破与疗效优势

抗体-药物偶联物（ADC）近年来在卵巢癌治疗研究中呈加速发展态势。随着靶向技术、连接子设计与毒素偶联策略的不断优化，ADC针对卵巢癌中差异化抗原表达的精准打击能力愈发成熟。从FRα、TROP-2、CDH6、HER2到MSLN、NaPi2b、TF、MUC16b等多种靶点，其表达覆盖率从约5%至近100%不等，为个体化治疗提供了广阔空间。

随着靶点谱的拓展与ADC工艺的升级，该领域在铂耐药、PARP抑制剂失败及复发难治卵巢癌等高未满足需求人群中展现出持续突破潜力，为精准医学时代贡献了更丰富的治疗策略库²⁵⁻³⁰。

1、FRα靶向ADC：首个在卵巢癌中实现OS获益的靶向药物

索米妥昔单抗（MIRV，FRα靶向ADC）作为首个获批用于卵巢癌的ADC，实现了生存获益的突破性进展。在SORAYA与MIRASOL研究中，MIRV均展现出显著优于传统化疗的疗效，其中MIRASOL研究结果尤为关键：客观缓解率（ORR）达32.4%，PFS风险比（HR）0.65，总生存期（OS）HR为0.67，成为首个在铂耐药卵巢癌人群中证实可延长OS的靶向药物。这意味着在历经多年治疗瓶颈后，铂耐药卵巢癌终于迎来了真正能够改善生存结局的新疗法，具有重大临床意义。目前，FRα-ADC在卵巢癌中的研发已完成从“高表达”到“中高表达”再到“全人群探索”的完整演进路径³¹⁻³⁴。

2、HER2靶向ADC：低频靶点下的跨肿瘤敏感性验证

HER2在卵巢癌中整体表达比例较低（IHC3+约2%~5%、IHC2+约8%~18%），但明确的生物学意义使其成为重要的精准治疗突破口。随着新一代HER2-ADC的研发推进，其跨肿瘤疗效在卵巢癌中得到验证：DESTINY-PanTumor02研究显示，卵巢癌队列ORR达45%、12周疾病控制率（DCR）70%，其中IHC3+亚组ORR高达63.6%，进一步确证HER2表达实体瘤对T-DXd的高度敏感性。这些结果提示，即便HER2属低频靶点，其“高敏感亚群”仍可获得显著临床获益；自2025年起，HER2IHC3+卵巢癌已在中国递交适应症申报。当前多款HER2-ADC同步进入铂耐药卵巢癌的关键Ⅲ期阶段，呈现多产品并行加速的研发格局⁴⁵⁻⁴⁸。

3、CDH6靶向ADC：突破性疗法的新兴代表

CDH6（cadherin-6）是一类钙黏蛋白，在约65%~85%的上皮性卵巢癌中表达，尤其在高级别浆液性及晚期肿瘤中表达更为显著。Raludotatug deruxtecan（R-DXd）作为CDH6靶向ADC，在铂耐药卵巢癌中的研究持续取得进展。

2025年9月，FDA授予R-DXd“突破性疗法”认定，用于治疗既往接受过贝伐珠单抗的CDH6阳性铂耐药上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌成年患者。Rejoice-Ovarian01研究（Ⅱ/Ⅲ期）评估了R-DXd在铂耐药、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌等患者中的安全性和有效性，其Ⅱ期最新剂量优化分析纳入107例患者，结果显示：确认ORR为50.5%，其中完全缓解（CR）占2.8%，DCR达77.6%，不同CDH6表达水平的患者均观察到具有临床意义的缓解。安全性方面总体可控，5.6 mg/kg被确定为最佳剂量，Ⅲ期研究正在进一步验证其疗效与安全性。这一进展不仅确立了CDH6作为卵巢癌重要治疗靶点的地位，也为铂耐药人群提供了新的精准治疗选择，未来有望与其他靶点ADC或免疫治疗形成联合策略，推动多靶点时代的到来³⁹⁻⁴⁴。

此外，MSLN具有在复发灶中持续稳定表达的特点，适用于处理异质性强、靶点不稳定的难治性卵巢癌病灶。NaPi2b、TF与MUC16b等靶点分别在高表达亚群、跨肿瘤类型以及卵巢癌特异性人群中展现出潜在价值，即便部分研发路径曾受挫，仍凭借早期疗效信号与生物学合理性具备继续推进的可能。随着上述靶点的加入，卵巢癌ADC正由单一靶点走向全谱化、多靶点、精准分层的系统性研发模式⁴⁸。

三、免疫检查点抑制剂的临床应用与联合策略展望

将免疫检查点抑制剂（ICIs）引入卵巢癌一线治疗是过去数年全球研发的重点方向，但早期探索并不顺利：JAVELINOvarian100与IMagyn050等关键Ⅲ期研究均未达到既定终点，使卵巢癌一度被视为免疫治疗的“困难领域”。其核心原因在于卵巢癌典型的免疫微环境特点——免疫抑制细胞占比高、T细胞浸润不足、肿瘤微环境（TME）呈高度免疫抑制状态，使其被归类为“免疫冷肿瘤”，天然对单药免疫治疗反应有限。

尽管早期一线研究结果不尽理想，但随着DUO-O、KEYLYNK-001、ATHENA-COMBO、FIRST等试验陆续公布，ICIs在卵巢癌一线治疗中逐渐出现阳性疗效信号，提示通过联合策略可能克服免疫抑制微环境导致的抵抗现象。这些研究虽突破有限，但打破了“卵巢癌对免疫治疗完全不敏感”的既有认知，同时进一步证实：卵巢癌的免疫反应潜力并非完全缺失，而是需要更适合的免疫激活方式、最佳联合策略与更精准的人群选择⁴⁹⁻⁵⁸。

图1. ICIs在卵巢癌中的研究结果汇总

1、关键研究进展：从信号到突破

2025年ESMO公布的KEYNOTE-B96研究⁵⁹，为卵巢癌免疫治疗带来具有实质意义的积极结果，被视为该领域的重要转折点。这项国际多中心Ⅲ期研究共纳入约600名既往经1-2线化疗的铂耐药复发性卵巢癌患者，评估周疗紫杉醇（80 mg/m²，D1/8/15）联合帕博利珠单抗（400 mg Q6W，最多18个周期）±贝伐珠单抗（10 mg/kg Q2W）的疗效。

首次中期分析显示，无论在ITT人群还是CPS≥1亚组，PFS均显著改善：帕博利珠单抗组较安慰剂组分别达到8.3个月 vs. 6.4个月（HR=0.70，95%CI 0.58~0.84；P<0.0001）与8.3个月 vs. 7.2个月（HR=0.72，95%CI 0.58~0.89；P=0.0014）。第二次中期分析则显示，在CPS≥1人群中OS延长约4个月（18.2个月 vs. 14.0个月，HR0.76，95%CI 0.61~0.94；P=0.0053），具有明确临床意义。这是首个在铂耐药卵巢癌中同时改善PFS与OS的Ⅲ期免疫联合研究，且获益不受PD-L1CPS高低影响，成为该领域的重要里程碑⁵⁹。

2、联合策略的科学基础与临床可行性

铂耐药复发性卵巢癌一直是高度未满足的临床需求领域，常规治疗疗效有限、缓解率低、PFS短且难以改善OS，亟需有效的新策略。周疗紫杉醇能够增强抗原释放与T细胞活化，为免疫治疗奠定生物学基础。贝伐珠单抗则可进一步改善肿瘤微环境、增强免疫效应，使“紫杉醇+帕博利珠单抗±贝伐珠单抗”这一联合方案具备充分的科学合理性与临床可行性。

3、未来方向：如何进一步放大免疫治疗潜力⁵⁹⁻⁶²？

基于KEYNOTE-B96的阳性结果，卵巢癌免疫治疗迎来真正意义上的发展机遇，未来研究方向主要集中在以下四个方面。

1）优化免疫治疗的启动时机：现有证据提示，免疫治疗在复发或难治阶段虽可产生反应，但在免疫微环境更为活跃的早期阶段可能更有效，因此免疫治疗前移至一线仍值得继续探索。

2）精准识别潜在获益人群：卵巢癌并非均质疾病，不同亚型、不同微环境特征的患者对免疫治疗的敏感性存在差异。潜在的预测性生物标志物包括PD-L1表达、T细胞炎症相关基因表达谱（GEP）、肿瘤突变负荷（tTMB）、MSI-H/dMMR、免疫细胞浸润特征等。未来更精细的人群分层将是提升整体疗效的关键。

3）ICIs多机制联合策略：单药ICIs疗效有限，多种组合方案正在积极探索，包括ICIs+化疗、ICIs+抗血管生成治疗、ICIs+PARP抑制剂、ICIs+ADC等。通过多通路调节TME、提升抗原呈递及增强T细胞浸润，最大化免疫激活效果。

4）联合与序贯治疗方式的优化：确定最佳的联合顺序、联合剂量以及序贯策略，将进一步提升免疫治疗的应用价值。

整体而言，尽管卵巢癌被视为免疫治疗响应较弱的肿瘤类型，但近年来的持续研究表明，通过合理的联合策略，ICIs在特定人群中具有实现实质性获益的潜力。KEYNOTE-B96的积极结果为这一领域带来了实证基础，提示通过化疗与抗血管生成治疗协同重塑TME，有望推动更多患者从免疫治疗中获益。未来，通过深入解析肿瘤免疫生物学特征、精准分层人群与优化联合策略，免疫治疗有望在卵巢癌中取得更大突破。

四、生物标志物驱动的精准治疗与全程管理

随着精准医学的不断发展，生物标志物已成为推动卵巢癌诊疗模式革新的核心力量。生物标志物涵盖临床与实验室特征、DNA、代谢组学、蛋白质、免疫/间质及微生物组等多个层面，在卵巢癌的诊断、治疗决策与预后评估中具有关键指导意义。其中，CA125与HE4在早期筛查与疾病监测中应用广泛；TMB、PD-L1、错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定（MSI-H）及同源重组修复缺陷（HRD）则直接影响免疫治疗及靶向治疗方案的制定，成为推动卵巢癌精准治疗的关键节点⁶³⁻⁶⁸。

在靶向治疗领域，BRCA/HRD是决策一线PARP抑制剂使用的核心分子基础。SOLO-1与PAOLA-1等里程碑研究奠定了奥拉帕利单药及奥拉帕利联合贝伐珠单抗在BRCA突变及HRD阳性人群中的维持治疗地位。HRD与PARP抑制剂的关联可归因于卵巢癌普遍存在的“基因组不稳定性”这一癌症基本特征，而HRD导致的同源重组修复缺陷，正是PARP抑制剂产生“合成致死”疗效的根本生物学基础⁶⁹⁻⁷²。

在免疫治疗领域，部分卵巢癌患者的生物标志物特征提示其可能从免疫治疗中获益。MSI-H/dMMR肿瘤具有高突变负荷、丰富肿瘤浸润淋巴细胞及多种免疫检查点分子高表达的特点，对PD-1抑制剂高度敏感，是目前证据最确凿的免疫治疗获益人群⁷³⁻⁷⁶。

TMB-H与PD-1/PD-L1抑制剂的客观缓解率呈正相关，尽管卵巢癌整体TMB-H发生率不高，但具有该特征的患者仍可能从免疫治疗中获益⁷⁷⁻⁸⁰。PD-L1表达亦是重要的免疫生物标志物，其高表达反映肿瘤对先前免疫攻击的适应性调节，且在多项临床试验中与PD-1/PD-L1治疗应答呈正相关⁸¹⁻⁸⁴。此外，TME是限制免疫治疗反应的重要因素，因此识别能够反映免疫活性的生物标志物，是提升免疫治疗获益的关键。

近年来，卵巢癌的新兴生物标志物正在快速扩展。以ARID1A、GEP（Tcell-inflamedgeneexpressionprofile）、TCR克隆扩增等为代表的新型分子特征，可进一步细化免疫敏感性预测。CCNE1扩增、RAD51信号、空间蛋白组学与肿瘤微生态（microbiome）等指标，则帮助从“肿瘤本身与微环境”双维度构建更完整的分子画像；ctDNA/ctRNA动态监测正推动复发风险预测从影像学后移向分子先行，成为全程管理体系的重要组成部分⁸⁵⁻⁸⁷。

总体而言，卵巢癌的精准治疗正从“单一标志物驱动的分层决策”迈向“多维生物标志物整合+分子靶点动态监测+机制导向联合策略”的全程管理模式。随着基因组不稳定性、免疫逃逸、肿瘤微环境重塑与细胞可塑性等癌症基本特征被进一步解析，未来卵巢癌的治疗边界将继续被拓展，从而实现更个体化、更持续、更深度的治疗获益，为患者带来更长、更稳、更可持续的生存改善⁷²。

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