【编者按】替勃龙具有雌激素样作用，是绝经后妇女传统治疗方案的一种替代治疗方式，可有效缓解绝经症状和骨质疏松预防。但其对血脂、心血管、骨骼、乳腺、子宫内膜等有何作用与影响？临床应用时又该注意些哪些问题？一直是业内临床医生关注的焦点。为此，妇产科在线特邀北京协和医院郁琦教授就替勃龙国内外指南共识、临床应用进展等内容进行重点解读，以期在指导临床医生规范用药的同时，还能为其学习、了解替勃龙的作用机理与临床应用提供新思路。


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1、妇产科在线：郁教授，您好，非常感谢您接受妇产科在线的采访！替勃龙具有雌激素样作用，能有效地治疗绝经症状和绝经有关的骨质疏松症，而其独特的药理学特性可对传统的绝经激素治疗（MHT）提供一种安全的替代。请您结合替勃龙的特性对其研发历程进行简单介绍。


郁琦教授：1960-1970年，人类首次合成了替勃龙，单纯从替勃龙的化学结构来看，推测这个药物是不具有雌激素活性，然而，在阴道却可以观察到明显的雌激素作用。1970年，替勃龙最先开始用于预防骨质疏松的研究，Lindsay等人对绝经后妇女的首次临床研究也确实显示了替勃龙对骨骼的积极影响，除此之外，似乎替勃龙在缓解更年期症状的同时，其雌激素作用对子宫内膜并无影响。


进一步的研究发现，替勃龙本身为前体药物，代谢后产生三种活性物质：3ɑ-OH替勃龙、3ß-OH替勃龙有雌激素活性（主要在脑、阴道、骨骼中发挥作用）、∆4-异构体替勃龙具有孕激素和雄激素活性(主要在子宫内膜中发挥作用)，此外替勃龙在乳房中可以抑制一些酶的活性，减少了活性雌激素的生成，从而显著降低了乳房压痛的产生，同时也不会增加乳腺的密度，甚至可能减少乳腺癌的风险。因此，替勃龙兼具雌激素、孕激素、雄激素三种激素活性。自此，针对替勃龙的研究扩展为：更年期症状和骨质疏松症。


2002年，中国国产替勃龙获批上市，规格为2.5mg/片，商品名：紫竹爱维®。2003年5月在罗马尼亚召开的欧洲第六届绝经会议中特别把替勃龙划分为新的类别，即组织选择性雌激素活性调节剂（STEARs），意在将替勃龙区分于传统的MHT。截止2005年，替勃龙已经在89个国家被注册用于缓解更年期症状，45个国家注册为用于预防骨质疏松。


2、妇产科在线：2004年10月第四届阿姆斯特丹更年期研讨会上，替勃龙被归类为选择性雌激素活性调节剂（STEAR），并明确了其治疗地位，而美国内分泌协会替勃龙推荐（2010版）也提出了用药指导意见，请您就以上国外相关声明、指南与指导建议进行重点解读。


郁琦教授：2004年10月第四届阿姆斯特丹更年期研讨会上，替勃龙被归类为选择性雌激素活性调节剂（STEAR），从而明确了其治疗地位。专家组就替勃龙可作为更年期症状妇女有价值的治疗选择之一达成共识，认为替勃龙能控制潮热、出汗和其他典型症状，如失眠、头痛和疲乏。虽然起效稍慢，但替勃龙在缓解更年期症状的疗效与多数EPT/ET方案相当，可作为接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂治疗子宫肌瘤或者子宫内膜异位症妇女继发雌激素缺乏症状的反向添加。因此，我主要从以下三个方面对替勃龙在临床中的作用机理与建议进行介绍：


一、替勃龙治疗绝经症状与骨质疏松预防


1、阴道萎缩与泌尿生殖系统症状

替勃龙在治疗阴道萎缩的同时还可缓解泌尿生殖系统症状，对于女性性欲和性生活的改善具有更为突出的作用。


2、抑郁情绪

替勃龙有利于改善情绪与抑郁症状，对情绪的有效影响源于其ß-内啡肽水平的正常化与雄激素属性，在与EPT的研究对比中表明，替勃龙在改善情绪障碍方面更加有效。与精神药物协同作用，使患有抑郁或精神病的妇女得到更快的改善。由于使用抗抑郁药物经常导致性功能障碍，替勃龙对性行为的影响在这些妇女身上可能有额外获益。替勃龙改善情绪的作用机理：替勃龙及其代谢产物，可以与体内相应受体结合，减轻血管舒缩症状，改善情绪、健康和认知功能，显著改善性欲。


3、神经内分泌功能

替勃龙对神经内分泌功能的影响，对改善患者生活质量有益。


4、更年期症状

替勃龙对更年期和泌尿生殖系统症状、性欲和情绪的有益影响，再加上乳房压痛、阴道出血发生率低，可有效改善生活质量。一项使用特定生活质量和幸福感量表的研究表明，使用替勃龙后，大多数妇女（生活质量）发生了重大改变，并在长期的日常临床经验中已被证实，因此，这种基于经验的证据在评估总体效果方面显得尤为重要。


5、骨密度

替勃龙可以预防更年期骨质疏松。RCT研究表明，替勃龙能有效地增加骨密度（BMD）和预防骨质疏松，在股骨颈和脊椎中，同时看到了受益，在长期（10年）治疗中以及在绝经后早期或晚期的妇女、骨质疏松症患者及接受GnRH激动剂治疗的妇女中可以看到明显的效果。目前还没有关于骨折风险的随机对照实验数据。STEP研究显示，替勃龙增加绝经后女性腰椎骨密度疗效优于雷洛昔芬。


6、乳腺疾病

替勃龙对乳房的耐受性良好，引起的乳腺压痛和乳腺痛明显少于EPT，而女性由于上述原因停止服用替勃龙的可能性明显低于EPT，因此，EPT诱导的乳腺压痛或乳腺痛妇女可以通过换用替勃龙获益。替勃龙不增加乳腺摄影密度。自发乳腺摄影密度增加被认为是乳腺癌的独立危险因素，目前还不清楚EPT诱导的乳腺密度增加是否为乳腺癌风险增加的替代指标，但乳腺摄影密度的增加可以掩盖乳腺癌的筛查，从而导致延迟检测。此外，乳腺摄影密度的增加还会导致女性恐惧回忆的增加。替勃龙是否会增加乳腺癌的风险，正如其作用机制所预测的那般，RCT实验表明，替勃龙对乳腺的临床作用与EPT不同，与EPT相比，替勃龙不增加乳腺组织的增殖而是促进其凋亡。


虽然目前关于替勃龙对乳腺癌的影响的最佳证据来自MWS，但这项研究报告的风险有可能被高估。最近一项前瞻性实验数据显示，乳腺癌风险的绝对增加率低于MWS中所报告的那般，并且使用替勃龙和ET的风险可能比EPT还低。共识指出：有待进一步研究乳腺癌发病率和替勃龙的随机对照实验给出结论。替勃龙对乳腺安全的作用机理是抑制乳腺组织雌激素的合成以及替勃龙对乳腺组织酶类的影响，减少雌二醇。


7、子宫内膜

替勃龙对子宫内膜足够安全。替勃龙选择性的局部代谢为具有孕激素特性的代谢物∆4异构体，可防止子宫内膜增生，因而不用额外增加孕激素。替勃龙对硫酸酯酶的组织选择性作用，降低了雌激素对子宫内膜的活性，也减少了阴道出血的发生率。随机对照研究表明，服用替勃龙的妇女，比服用EPT的妇女不规则阴道出血明显减少，但闭经会增加。共识指出：替勃龙不刺激子宫内膜，不需要额外添加孕激素，与EPT相比，替勃龙的闭经率会升高，不规则阴道出血率会下降，不需要常规的子宫内膜监测。


8、心血管疾病

替勃龙对心血管的影响，目前尚无相关的随机对照实验的临床终点数据，用药后某些动脉疾病替代的终点指标有一定的改善（甘油三酯、脂蛋白a、低密度脂蛋白、内皮功能参数、血管张力），而另一些则没有（高密度脂蛋白、C反应蛋白）。共识指出：尚无随机对照试验的心血管临床结果，动脉疾病和静脉血栓疾病的替代终点研究在益处或风险方面尚无定论。


9、体脂含量

替勃龙的总体耐受性良好，在一项针对1000多名女性的研究中显示，与治疗前的数值相比，使用替勃龙可显著减少包括体重增加在内的一系列不良反应。研究表明，替勃龙可以防止绝经后妇女常见的体内脂肪含量的增加和肌肉的减少。共识认为，替勃龙的耐受性良好，对体重没有较大的临床影响。


二、替勃龙总体用药指导方针要点


1、有效改善更年期症状；

2、对性健康和情绪也有很大的积极影响；

3、具有良好的耐受性，阴道出血和乳房疼痛的地发生率；

4、关于乳腺癌，最近的数据显示，处于危险中的妇女绝对人数偏低，替勃龙的风险与ET相当，可能低于EPT；

5、WHI研究表明，单独应用ET不会增加乳腺癌的风险；

6、虽然ET可被认为是无子宫妇女的安全治疗选择，但对于未经子宫切除的妇女，替勃龙可能优于EPT；

7、在子宫切除术后更容易出现性和情绪问题的妇女中，替勃龙比EPT更为可取。


三、美国内分泌协会替勃龙推荐（2010版）


1、替勃龙（一种未在美国应用的世界上广泛应用的激素替代治疗药物）减轻绝经后血管舒缩症状和改善泌尿生殖道萎缩，证据级别A；

2、年龄超过60岁以上的患有骨质疏松症的妇女，替勃龙能显著减少椎骨或非椎骨骨折的发生率，证据级别A；

3、替勃龙降低绝经后妇女乳腺癌的风险，证据级别B；

4、替勃龙降低结肠癌风险，证据级别B；

5、替勃龙在老年妇女可能增加中风风险，但在年轻妇女中没有影响，证据级别A；

6、替勃龙不增加静脉血栓性疾病或冠心病事件的风险，证据级别B；

7、替勃龙不会引发绝经后妇女子宫内膜增生或子宫内膜癌证据级别B；

8、替勃龙能改善性欲低下的绝经妇女的星生活质量，比经皮雌孕激素疗法能更好地改善性渴望、性觉醒、性满意度、性接受能力，证据级别B；

9、替勃龙增加乳腺癌复发的风险，证据级别A。


3、妇产科在线：研究表明，替勃龙可有效缓解更年期症状，预防骨质疏松，对心血管系统比较安全，对子宫内膜和乳房几乎无不良影响，是一种较为安全的激素治疗替代方法。那么国内绝经组对替勃龙的用药指导有何建议？临床应用时又该注意哪些问题？


郁琦教授：国内绝经学组推出的替勃龙临床用药指导建议如下：

1、低雌激素相关疾病：自然绝经引起的低雌激素症状（如血管舒缩症状、精神神经症状、泌尿生殖道萎缩症状、绝经后骨质疏松症、绝经相关的性功能障碍）：2.5mg/d或1.25mg/d；

2、手术绝经所引起的低雌激素症状，卵巢切除后：适用于情绪改变和性功能障碍等症状突出者，可于术后立即开始服用，2.5mg/d或1.25mg/d；

3、卵巢早衰，适用于无月经来潮要求者，需长期服用，至少应用与正常绝经年龄，2.5mg/d或1.25mg/d；

4、替勃龙用于GnRH-a治疗子宫内膜异位症的反向添加，应用效果非常好，属于绝佳的应用领域，不增加子宫内膜异位症复发的风险。


尽管替勃龙因其独特的药理学特性可对传统的激素替代治疗提供一种安全的替代，但在临床应用中还需注意以下几个问题：

1、心血管疾病的危险因素：对于<60岁、无心血管疾病的近期绝经的女性（处于“窗口期”），开始MHT不会引起早期危害，并能够降低心血管疾病的发生率和死亡率；

2、血压：替勃龙对绝经后高血压患者的血压无不良影响，但严重高血压患者慎用；

3、血脂：研究发现替勃龙能减低总胆固醇、甘油三酯和脂蛋白等心血管风险因素水平，同时高密度脂蛋白胆固醇水平亦下降，所以，总体上可以认为替勃龙对整个血脂的变化处于平衡状态；

4、碳水化合物代谢：胰岛素抵抗指数与对照组相比无明显差异，对于健康绝经妇女，可使其维持正常血糖浓度，可由于替勃龙可降低胰岛素敏感性，故不建议用于糖尿病患者；

5、乳腺：与传统MHT相比，替勃龙较少引起乳腺压痛和乳腺癌，不会增加乳房摄影密度。


4、妇产科在线：实践证实，科学应用MHT可以有效缓解绝经相关症状，绝经早期使用MHT还可以在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。请您结合2018版中国绝经管理与绝经激素治疗指南中替勃龙新增推荐内容，对替勃龙在临床的应用及优势进行总结。


郁琦教授：随着人类寿命的延长，绝经过渡期和绝经后期已成为女性生命周期中最长的一个阶段,需要对该阶段女性进行全面生活方式指导和健康管理。因此，在2018版中国绝经管理与绝经激素治疗指南中，替勃龙的临床应用推荐新增了以下几部分内容：

1、替勃龙有效成分为7-甲基-异炔诺酮，属于组织选择性雌激素活性调节剂，口服体内代谢后产生较弱的雌激素、孕激素和雄激素活性，对情绪低落和性欲低下有较好的效果，不增加乳腺密度【A】;

2、替勃龙用法用量：1.25-2.5mg/d，连续使用；

3、对子宫肌瘤而言，雌激素口服比经皮更安全，替勃龙比雌孕激素联合疗法（EPT）更安全；

4、子宫内膜异位症患者自然绝经后需要MHT者，建议使用EPT或替勃龙治疗，不建议使用序贯疗法，雌激素应使用最低有效剂量。


研究显示，国产替勃龙（商品名：紫竹爱维®）与进口替勃龙相比较，两者改善更年期症状的Kupperman总评分下降值无差异，疗效和不良反应发生率方面没有显著差异。总体来讲，替勃龙在临床中具有重要的地位，国内外多个指南都推荐替勃龙用于治疗绝经相关症状及预防绝经后骨质疏松。


【专家简介】

郁琦，医学博士，教授，主任医师，博士生导师。北京协和医院妇产科（学系）副主任，妇科内分泌与生殖中心主任。中华医学会妇产科学分会绝经学组组长，中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会主任委员，亚太绝经联盟主席，国际绝经学会《Climacteric》杂志副主编。


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