GOCM专栏丨子宫内膜癌——分子分型指导下的预后和治疗

背景

子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）是全球第六大女性最常见的癌症，据报道2020年新发病例417,000例，新发死亡病例97,000例。EC在北美、欧洲、密克罗尼西亚/波利尼西亚、澳大利亚/新西兰等地更为普遍，而在非洲及中南亚地区较为少见。一般来说，发生EC的危险因素包括无孕产史、不规律月经、不孕症、雌激素暴露、激素药物的使用、较高的BMI、糖尿病、遗传因素（如Lynch 综合征）。几十年来，我们根据病理结果如组织学类型、分期、分级、肌层浸润（MI）、淋巴管间隙侵犯（LVSI）、宫颈间质浸润（CSI）来确定EC的复发风险。然而，基于病理结果的风险分层在妇科病理学专家中可重复性不一。因此，传统的风险分层可能导致一些患者没有得到充分的治疗。随着基因组分析技术的发展，与EC预后和治疗药物有关的分子异常和分子分型越来越清晰。来自东京智庆大学医学院的Junya Tabata等人近期发表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine的一篇综述Molecular typing guiding treatment and prognosis of endometrial cancer阐述了分子分型下各类EC的分子生物学特征和潜在治疗靶点，并总结了相关的临床研究（见表1）。

Bokhman于1983年首次提出将EC分为两种类型：Ⅰ型（子宫内膜样），占80%的患者，和Ⅱ型（非子宫内膜样），占20%的患者。

（一）Ⅰ型EC在组织学上是中高度分化子宫内膜样子宫内膜癌（endometrioid endometrial carcinoma,EEC），与长期雌激素刺激相关，并经常伴有子宫内膜增生。Ⅰ型EC与PTEN、ARID1A抑癌基因突变和CTNNB1、PIK3CA、KRAS原癌基因突变显著相关。此外，大约三分之一的肿瘤中存在微卫星不稳定（MSI）。EEC是最常见的EC类型，PTEN突变频率较高（52%～78%）。PTEN是一种抑癌基因，与EEC的前体病变复杂不典型增生（CAH）的发病机制有关。此外，PTEN是PI3K/AKT/mTOR通路的负调控因子。PTEN突变可以激活PI3K/AKT/mTOR通路，导致CAH向EEC的进展。大约25%的EEC中存在CTNNB1功能获得性突变。大约40%-50%的EEC病例中可以观察到ARID1A基因的失活突变，这也与CAH向EEC的进展有关。

（二）典型的Ⅱ型EC包括浆液性癌（serous endometrial carcinoma,SEC）、透明细胞癌（clear cell endometrial carcinoma,CCEC）和癌肉瘤（UCS），其组织学上以低分化为特征。它们与TP53突变和ERBB2致癌基因的扩增显著相关。

SEC在大多数情况下显示TP53突变和频繁的拷贝数改变；在26%～45%的SEC中发现了HER2的扩增或过表达；MSI非常罕见。浆液性子宫内膜上皮内癌（SEIC）通常先于SEC，可能继发于子宫内膜p53特征性改变。

CCEC是一种罕见的组织学类型，占EC的1%～6%。与SEC相比，TP53突变在CCEC中相对罕见，约为40%。PIK3CA和ARID1A的突变在CCEC中也很常见，分别约为14%～36%和16%～26%。MSI约占11%～19%。

UCS由高级别上皮细胞和间充质成分混合组成。大多数在UCS中显著发生的突变也是在EEC中发生的突变。最常见的是TP53突变，发生在91%的UCS病例中。近一半的UCS有一个以上的PI3K通路基因发生突变：22%～41%、11%～41%和6%～17%的PIK3CA、PTEN和PIK3R1基因发生突变。与大多数其他的PTEN和TP53突变相互排斥的EC亚型相比，大多数USC既具有PTEN突变也有TP53突变。

（三）大约5%的EC病例是由与Lynch综合征（LS）、聚合酶校正相关息肉综合征（PPAP）和Cowden综合征等相关疾病相关的遗传性基因突变引起的。LS是一种常染色体显性遗传病，占EC的2%～6%。由错配修复基因突变引起，特别是MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。PPAP是一种常染色体显性遗传病，由POLE和POLD1外切酶结构域的种系错义突变引起，易导致EC、腺瘤性息肉、结直肠癌和其他恶性肿瘤。Cowden综合征是一种常染色体显性遗传病，其特征是PTEN突变和多组织多发性错构瘤。在许多组织中，恶性肿瘤的风险会增加，尤其在子宫内膜、乳房、甲状腺、结直肠和肾脏中。

癌症基因组图谱（TCGA）于2013年对373例EC[EEC（G1/G2/G3）、SEC和混合性EC]病例进行了包括全基因组或外显子组测序、DNA拷贝数分析、RNA测序、microRNA测序、DNA甲基化分析和反向蛋白阵列分析，将EC分为四个分子亚型：POLE超突变型（POLEmut）、高度微卫星不稳定型（MSI-H）、高拷贝数型（CN-H），低拷贝数型（CN-L）。有研究证实了这种分子分型与预后的密切关系。在这四种分类中，POLEmut预后最好，CN-H预后最差，MSI-H和CN-L预后中等。随后，有两个研究小组开发了一种使用替代标记的算法，使分类在临床环境中更实用和更经济。他们利用p53、MMR相关蛋白的免疫组化和通过POLE基因外切酶结构域突变测序开发了算法。将EC分为由POLE-mut、错配修复缺陷（MMRd）型、p53突变型（p53abn）和无特意分子谱型（NSMP）。2020年WHO女性生殖器肿瘤第五版建议将分子分型纳入病理报告。此外，在2020年ESGO/ESTRO/ESP指南中，分子分型被纳入风险分层，以确定术后辅助治疗的方法。

（一）POLEmut EC在约10%的EC病例中被检测到，通常与年轻、低BMI、子宫内膜样组织学和早期的临床病理特征相关。POLE基因编码DNA聚合酶ε的催化亚基，并与DNA的复制和修复有关。POLE突变被称为超突变是因为它们可以积累几个突变，每兆碱基（MB）有超过100个变异。组织学上，EEC G3级占POLEmut病例的56.9%，其次是SEC和CCEC，各占11.8%。而EEC G1级和G2级仅占7.8%。一项对来自9项研究的3185例EEC病例进行的荟萃分析显示EEC G3级病例大多数为POLEmut或MMRd EC，G1和G2病例很少归为NSMP型。虽然大多数POLEmut EC病例表现出病理侵袭性特征，如高级别和LVSI，但它在四种分子亚型中预后最好。在TCGA分析中发现的所有17个POLEmut EC均无复发，在PORTEC-3分析中发现的93个POLEmut EC中只有1例复发。因此，由于POLEmut EC预后良好，可以考虑免去术后辅助治疗。此外，由于POLEmut EC的高免疫原性，免疫检查点抑制剂（ICI）可能是复发性或晚期POLEmut EC治疗的候选药物。另外发生TP53突变的POLEmut EC也已被报道。在一项对3518例ECs的研究中，所有POLEmut-p53abn病例均表现出与POLEmut EC相似的分子特征和预后，结果提示p53abn可能是POLEmut病例的继发性改变，这意味着POLEmut-p53abn病例应与POLEmut病例一样进行治疗。

（二）MMRd EC的特征是存在MMR功能缺陷。MMR功能缺陷可以通过微卫星不稳定性检测或DNA错配修复相关基因的免疫组化染色来确定，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，约30%的EC缺乏导致突变积累的机制。因此，MMRd EC显示出相对较高的肿瘤突变负担（TMB），每MB检测到超过10个突变。在遗传学上，PTEN和PIK3CA突变在MMRd EC中更为常见，分别发生在88%和54%的病例中。37%的病例中报告了ARID1A突变。MMRd EC与POLEmut EC一样，具有高度免疫原性，肿瘤突变抗原（新抗原）的增加与生存期延长相关。新抗原的产生可上调肿瘤浸润淋巴细胞，特别是CD8+细胞毒性T细胞，并增加T细胞介导的抗肿瘤反应。此外，与POLEmut EC类似，已经发现了同时发生TP53突变的MMRd EC。然而，这些病例的预后与MMRd EC相似，提示TP53突变是一个继发性事件。

（三）p53abn EC约占EC的12.2%～25.9%，预后与SEC相似，在四种分子分型中预后最差，占所有EC死亡病例的一半。在TCGA鉴定的60个p53abn EC中，44例（73.3%）的组织学类型为浆液性癌或混合性。p53abn EC占SEC的93%，UCS的85%，CCEC的38%，EEC G3的22%，EEC G1和G2的5%。p53abn EC具有高拷贝数和低突变负担的遗传特征。在90%以上的病例中发现TP53基因突变，随后PIK3CA（47%）、FBXW7（22%）、PPP2R1A（22%）和ERBB2局灶性扩增导致HER2过表达（25%）。相反，经常在其他分子类型中检测到的PTEN突变，只在大约10%的p53abn EC病例中存在。TCGA基因组分析表明，p53abn EC的分子图谱与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）和基底样乳腺癌相似。这些HGSOC和基底细胞样乳腺癌经常有同源重组缺陷（HRD）。因此多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）可能是这类p53abn EC的潜在治疗药物。

（四）NSMP EC缺乏特定的分子特征，如POLE突变、TP53突变和MMRd，遗传上拷贝数和TMB均较低，约占所有EC的一半。NSMP EC预后中等。NSMP p53wt EC的临床病理特征包括组织学分级G1、G2、较高的BMI和糖尿病。大约一半的NSMP型患者雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）高表达，提示它们可以从激素治疗中获益。在遗传方面，很少检测到POLE和TP53基因异常，而体细胞突变，如PTEN、PIK3CA、CTNNB1和ARID1A基因经常出现。其中在大约一半的病例可以检测到CTNNB1基因第3外显子的突变，而有突变的患者比没有突变的患者更可能复发且预后更差。此外，L1CAM的过表达与远处转移和预后较差密切相关。因此，可能存在某些潜在的NSMP异质性群体的生物标志物，如CTNNB1突变和L1CAM表达。

（一）常规治疗：放疗、化疗、放化疗

PORTEC-3研究的结果可作为参考。在该研究中，p53abn EC同步放化疗组和单纯放疗组的5年无复发生存率（RFS）分别为58.6%和36.2%（p = 0.021），提示化疗可能对p53abn EC有效，并且在亚组分析的早期病例中也观察到类似的趋势。相比之下，在POLEmut EC（100%vs97%，p = 0.637）、MMRd EC（68%vs76%，p = 0.428）或NSMP EC（80%vs68%，p = 0.243）中放化疗和单纯放疗的5年RFS预后没有显著差异。然而在某些研究中，放疗对MMRd 型EC是有益的。最近的一项多中心回顾性研究比较了放化疗与单纯化疗在晚期MSI-H EC中的疗效，发现增加放疗可延长其无病生存期（DFS）。

（二）免疫检查点阻断治疗

考虑到其高免疫原性，ICI可能对晚期或复发性POLEmut和MMRd EC有效。ICI对MMRd/MSI-High (MSI-H)实体肿瘤的疗效已被评估，据报道，对nivolumab（纳武利尤单抗）（抗PD-1）、avelumab（阿维单抗）（抗PD-L1）、durvalumab（度伐利尤单抗）（抗PD-L1）和dostarlimab（多塔利单抗）（抗PD-1）的反应约为25%～47%。一项临床试验（KEYNOTE-158）应用pembrolizumab（帕博利珠单抗）单药治疗既往治疗失败的MMRd/MSI-H非结直肠癌患者，其中包括49例EC患者，总缓解率（ORR）为57.1%。在最近的GARNET研究中，关于dostarlimab疗效，MMRd组ORR为43.5%（95% CI 34.0–53.4%），11例患者完全缓解、36例患者部分缓解；而在错配修复完整型（MMRp）组中ORR为是14.1%（95% CI 9.1–20.6%），3例完全缓解和19例部分缓解。虽然免疫检查点阻断治疗对晚期和复发的MMRd EC有效，但由于一线治疗获益的数据有限，在新诊断的EC中，ICI是否对标准治疗有附加作用尚不清楚。TransPORTEC研究小组领导的RAINBO项目正计划解决这个问题。

Lenvatinib（乐伐替尼）是一种靶向血管内皮生长因子1-3的激酶抑制剂，目前已显示出对甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌的疗效。KEYNOTE-146是一项IB/II期试验，研究pembrolizumab 和lenvatinib 联合治疗晚期实体肿瘤患者的疗效。2020年发表了108例EC的结果，总应答率为38.0%，其中MMRd组为63.6%，MMRp组为36.2%。

（三）靶向同源重组缺陷

同源重组修复机制是DNA双链断裂修复的主要机制。PARPi是利用合成致死概念（如与乳腺癌易感基因BRCA1/2形成合成致死作用杀死肿瘤细胞），以及在DNA损伤处捕获PARP两种机制发挥作用，常用于治疗晚期和铂敏感的复发性卵巢癌。因此，HRD可能是治疗伴随HRD的p53abn EC的潜在靶点。根据TCGA分析，SEC的分子图谱与HGSOC和基底样乳腺癌相似，约有一半的HGSOC病例和基底样乳腺癌存在HRD。46%的TP53基因异常的EC有HRD。Lin Dong等人研究了60例SEC，发现22例（36.7%）HRR相关基因异常患者，如ATM、BRCA1、BRCA2。此外，他们还报道在p53abn人群中，HRD患者的PFS和DSS(疾病特异性生存期）比HRP（同源重组熟练）患者更长。但是一项使用Myriad myChoice调查EC HRD评分的研究报告称HRD评分较高的EC预后较差。Siedel等人报道，高评分HRD的细胞系比低HRD评分的细胞系对olaparib（奥拉帕尼）更敏感。

（四）靶向PI3K/AKT/mTOR途径

PI3K和mTOR信号通路调节细胞生长、存活、蛋白质合成和血管生成，在EC中通常会发生改变。TCGA和其他分子研究已经发现通路组成成分的突变，包括PTEN、PIK3CA、PIK3R1和KRAS，经常在EC中发现。mTOR抑制剂，如ridaforolimus[42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素]、everolimus（依维莫司）和temsirolimus（替西罗莫司）已显示出对EC的一些临床疗效，并正在研究中。一项研究表明，抗血管生成药物bevacizumab（贝伐单抗）和temsirolimus联合治疗是有效的，尽管它会引起肠穿孔等不良事件。一项II期临床试验显示在至少接受过2种细胞毒性治疗方案的复发性EC患者中，everolimus 和来曲唑的治疗按RECIST1.0标准临床获益率（CBR）为40%，客观缓解率为32%。也曾报道过everolimus 和来曲唑在治疗既往未接受过化疗的复发性EC患者时的高PFS（28个月）。二甲双胍可以下调AKT/mTOR通路，并可能改善EC对mTOR抑制剂治疗的反应。一项使用everolimu、来曲唑、二甲双胍治疗晚期或复发性EEC的II期临床试验显示50%的临床获益率和28%的总缓解率。PR阳性肿瘤对治疗的反应更好。

（五）靶向HER2/Neu

HER2的扩增或过表达经常在SEC中出现，并与较差的预后相关。trastuzumab（曲妥珠单抗,Tr）是一种针对HER2的人源化单克隆抗体，临床试验表明其与复发性、转移性和晚期SEC的预后改善相关。有临床研究显示对于复发性和晚期SEC，在TC化疗方案中加入Tr有获益，TC+Tr组的中位PFS为12.9个月，TC组为8.0个月。曲妥珠单抗可以抑制HER2蛋白同源二聚体，而帕妥珠单抗抑制异源二聚体。因此，在TC+Tr的治疗中加入帕妥珠单抗应该会增加其抗肿瘤活性，这已在乳腺癌中得到证实。最近，德喜曲妥珠单抗（T-DXd），一种靶向HER2的抗体偶联药物，被证明对HER2阳性的复发性胃癌有效。因此，目前正在设计一项II期临床试验来评估T-DXd在HER表达肿瘤中的有效性和安全性，其中就包括EC。

(六）靶向ARID1A

ARID1A是编码BAF250a蛋白质（SWI/SNF染色质重塑复合物的一个组成部分）的基因。该复合物在基因转录中发挥作用，并参与各种细胞过程，如组织分化、增殖和DNA修复。在EEC中经常检测到ARID1A失活突变，并与不良预后相关；然而，在G3级EEC中ARID1A表达缺失却与较长的无复发生存期（RFS）相关。在非典型子宫内膜增生的局灶区域也观察到ARID1A表达缺失，这表明ARID1A在子宫内膜肿瘤发生中发挥抑制作用。因此，ARID1A突变是预测EC的一种很有前景的生物标志物，也可用于开发新的治疗方法。EZH2与ARID1A共同靶向PIK3IP1基因，有研究表明，抑制EZH2后，PI3K1P上调，PI3K/AKT通路受到抑制导致细胞发生合成致死。所以抑制EZH2或可成为治疗携带ARID1A突变肿瘤的新策略。

（七）关于辅助治疗的降级

   因POLEmut EC术后治疗的预后非常好，所以可以考虑其术后辅助治疗。使用POLE突变小鼠来源的胚胎干细胞（mES）进行的实验表明，POLE突变并没有提高mES细胞对放疗和化疗的敏感性。同样，在PORTEC-3试验中，比较了高危EC患者术后放化疗组与放疗组的预后，POLEmut患者的5年生存率分别为100%和97%。在ESGO指南中，术后无残留的POLEmut EC被认为是低风险，不需要辅助治疗。

（八）激素治疗

虽然激素治疗ER/PR阳性EC的疗效已在临床试验中得到了检验，但其结果还不足以纳入标准治疗。相比之下，激素治疗在乳腺癌的标准治疗中很重要。对乳腺癌中分子特征与激素治疗效果之间关系的研究正在深入进行，在EC中也需要此类研究。鉴于NSMP EC与PI3K/Akt/mTOR通路突变相关，使用来曲唑联合mTOR抑制剂everolimus和二甲双胍治疗的临床试验结果已被报道。

表1 正在进行的关于靶向分子特异性EC的临床Ⅲ期研究总结

翟茁钰 编译

本文内容来自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第三卷第一期发表的“Molecular typing guiding treatment and prognosis of endometrial cancer.”

DOI：https://doi.org/10.1016/j.gocm.2023.01.011

引用格式：Tabata J, Takenaka M, Okamoto A, et al. Molecular typing guiding treatment and prognosis of endometrial cancer. Gynecol Obstet Clin Med.2023;3(1).in press.

原文摘要：