2023 ESMO国际对话｜寰冕视野，大咖共话宫颈癌免疫治疗新进展（上）

妇产科在线

前言

全球最负盛名和最具影响力之一的肿瘤学术会议—ESMO年会正于西班牙马德里盛大召开，本次会议多项宫颈癌治疗研究惊艳亮相，其中法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗复发转移性宫颈癌的217研究尤为引人关注。会中法国著名妇瘤专家Alexandra Leary教授对217研究给予极高赞誉，评价217研究拥有最大样本量的PD-1抑制剂联合小分子TKI队列以及首次在RCT研究中证实这种免靶联合较免疫单药和化疗方案可显著提高疗效，并认为法米替尼这种多靶点TKI较贝伐珠单抗更适合与免疫联合治疗宫颈癌。

本期邀请到复旦大学附属肿瘤医院夏玲芳教授担任主持，携手217研究LEADING PI，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授及韩国延世大学医学院李俊尹教授，共话晚期宫颈癌免疫治疗，为临床同道奉献一场国际视野下前沿进展和经验智慧的学术盛宴。

上

2023 ESMO中外专家访谈

领域漫谈，晚期宫颈癌步入免疫治疗时代

Q1：尽管已有一、二级预防策略，宫颈癌仍然是全球女性高发的恶性肿瘤之一，尤其是晚期患者预后较差，李教授，首先请您介绍下复发转移性宫颈癌目前的治疗现状如何？

正如您所说，复发转移性宫颈癌患者预后较差，且治疗手段十分有限，过往二线的标准治疗是单药化疗，但ORR仅为5%左右。KEYNOTE-158研究显示，PD-1单抗帕博利珠单抗单药治疗复发转移性宫颈癌患者的ORR为15%左右。基于该研究结果，FDA加速批准了帕博利珠单抗用于复发转移性宫颈癌2线及后线的治疗，标志着宫颈癌治疗进入了免疫时代。随后免疫治疗进一步向前线探索，KEYNOTE-826研究显示，化疗联合帕博利珠单抗±贝伐珠单抗与化疗±贝伐珠单抗相比具有PFS和OS双重获益。得益于免疫治疗，宫颈癌患者的预后较之前已有所改善。

Q2：通过李教授的介绍，我们了解到晚期宫颈癌治疗已进入免疫时代。韩国已批准帕博利珠单抗用于晚期宫颈癌的治疗，请问您在临床实践中是否已经广泛使用？

KFDA（韩国食品药品管理局）已批准KEYNOTE-826的治疗方案，但遗憾的是，目前尚未纳入医保报销范围，患者经济负担较重，因此仅部分患者使用该方案治疗。请问吴教授，目前中国宫颈癌治疗的现状如何？

宫颈癌是中国十大恶性肿瘤之一，近十几年来，其发病率和死亡率居高不下，究其原因，首先是一、二级预防工作不到位，距WHO提出的2035年加速消除宫颈癌全球战略尚有较大差距，如疫苗接种率在目标人群中不到2%；宫颈癌筛查率仅为30%；其次是临床治疗不规范，LACC研究提示开腹手术为宫颈癌的主流术式，但临床仍有很多选择腔镜手术。这些不规范导致早期宫颈癌术后10%的复发率，而局部晚期宫颈癌同期放化疗后的复发率则高达30%。对于复发转移性宫颈癌的治疗，目前临床使用的传统化疗方案有效率过低，虽然中国已有多款PD-1/PD-L1单抗获批，但真正用于宫颈癌治疗的可谓屈指可数，2022年至今仅有两款免疫单药获批了晚期宫颈癌二线治疗的适应证，从目前的研究结果来看，免疫单药治疗存在诸多局限，如需PD-L1表达阳性等，因此临床迫切需要新的治疗方案来提高患者的治疗效果。作为宫颈癌大国，中国在开展临床研究方面具有潜在优势，希望今后能有更多像217研究一样优秀的原创研究、原创新药不断涌现，在为国内患者提供新的治疗选择同时也为全球宫颈癌治疗事业贡献中国力量。

Q3：正如二位教授介绍的，目前中韩两国宫颈癌疾病负担和治疗经济负担都很重，未来还需更多的免疫治疗探索来满足患者需求。谈到更多的免疫治疗选择，令人不禁想起西米普利单抗，其二线治疗晚期宫颈癌的EMPOWER研究取得了阳性结果，但企业却撤回了BLAs（生物制剂许可申请），请问李教授对此如何评价？

西米普利单抗从FDA撤回上市申请可能是企业考虑到免疫治疗已推进至晚期一线治疗，出于潜在治疗人群考虑而放弃了二线适应证的申请。但对患者来说却失去了另一种免疫治疗药物的选择，考虑到二线及后线宫颈癌患者的预后更差，我们迫切需要更多、更优的治疗方案来满足临床需求。

研知有理，217研究引领宫颈癌免疫联合探索之路

Q4：吴教授，您在刚刚结束的妇瘤口头报告专场上汇报了217研究结果，能否请您为我们介绍下这项研究设计的初衷，以及取得了哪些成果？

对于复发转移性宫颈癌，我们经历了GOG 204研究的卡铂+紫衫方案，再到后来GOG 240研究发现化疗基础上联合贝伐珠单抗可进一步提高疗效，但对患者来说，这点提升仍然是杯水车薪，临床医生也在不断追求更好的治疗方案。217研究的成功得益于早期篮式试验的探索，在法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗各种实体瘤的篮式研究中，我们发现宫颈鳞癌患者取得了持久的抗肿瘤疗效，遂于后期开展更大规模的随机对照多中心II期临床研究，即217研究，入组患者随机分为法米替尼联合卡瑞利珠单抗、卡瑞利珠单抗单药及医生选择的化疗方案治疗，结果显示联合组ORR高达41%，三组疾病控制率分别为74.3%、53.7%和42.9%；卡瑞利珠单抗单药组mPFS为4.1个月，与双抗相当，联合治疗组则翻倍至8.1个月。无论是ORR还是PFS，均实现了历史性突破。217研究的成功只是我们迈出的第一步，另一项探索法米替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期宫颈癌一线治疗的随机对照III期临床研究，即329研究正在积极进行中，这是首次在一线中尝试chemo-free的免疫治疗方案，也期待国内外同行、患者积极参与329研究，一同见证法米替尼联合卡瑞利珠单抗在宫颈癌一线治疗中再次取得突破。

请问李教授，您如何看待217研究的结果？

与其他同行一样，在见证217研究结果那一刻亦深受震撼，恭喜吴教授和中国同道能取得如此成就。我们知道过往PD-1抑制剂单药治疗可获得持久缓解，但获益患者比例却很低，因此迫切需要提高ORR。217研究同时实现了ORR与PFS的大幅提升，无疑为后续研究指明了方向。虽然217研究是在中国开展，但其研究结果可为韩国、日本，甚至西方国家所借鉴，希望有机会也能参与到329研究中来。

李教授，方才您也汇报了AdvanTIG-202研究，请您介绍下该研究取得了哪些结果？

AdvanTIG-202是一项随机多中心开放标签研究，旨在探索替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗治疗复发转移性宫颈癌的疗效和安全性，结果显示双药联合在全人群中的ORR为22.5%，在PD-L1表达阳性患者中为26%。结果达到了预设的研究目的，双药联合治疗与过往免疫单药15%的ORR相比有所提高。

另外我注意到AdvanTIG-202研究中队列2替雷利珠单药治疗的有效率要高于队列1替雷利珠联合欧司珀利双药，请问李教授为何会出现这种情况？

这是一个很好的问题，根据目前的研究结果，我们无法得出PD-1单抗联合TIGIT单抗具有协同增效作用的结论。只能说该研究达到了主要目的，即双药联合组ORR与单免治疗的历史数据相比有所提升。

ESMO大会为全球医务工作者了解不同研究方案的结果提供了一个很好的平台。目前宫颈癌免疫治疗的应答率偏低，如何通过联合用药策略提高治疗效果是研究的探索方向。从本次ESMO公布的结果来看，217研究的免靶联合方案较之202研究的双免方案效果更优，无论是ORR还是PFS方面所取得的突破，均得到国外同行的高度认可。我们也将继续砥砺前行，在晚期宫颈癌一线治疗中继续探索法米替尼联合卡瑞利珠单抗的免靶方案，相信得益于中国宫颈癌临床研究入组速度及本土药企的鼎力支持，未来将会有更多的中国方案亮相国际学术舞台。