2023 ESMO速递｜卡瑞利珠单抗联合法米替尼开启晚期宫颈癌免靶治疗新时代

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金秋时节、丹桂飘香，宫颈癌领域也收获了免靶联合治疗的突破。法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗复发转移性宫颈癌的多中心II期随机对照研究（217研究）在今年ESMO大会众多免疫治疗研究中脱颖而出，受到国外专家高度赞誉。本期特邀研究者——四川省肿瘤医院张国楠教授团队，就217研究进行深入解读，以期临床更好地了解免靶治疗地位，进一步提高晚期宫颈癌患者治疗效果。

研究者说—张国楠教授、王登凤教授采访视频

缘起

晚期宫颈癌免疫治疗的前世今生

节目甫一开场，二位教授对宫颈癌的治疗现状进行了回顾。作为女性生殖系统发病率位居第一的恶性肿瘤，除部分早期患者可通过手术治愈，大多数患者都面临复发转移的风险，而复发转移性宫颈癌患者预后较差，5年生存率不足20%。以往对复发转移性宫颈癌的治疗方案为含铂双药±贝伐珠单抗，一线治疗中或治疗后出现进展的患者，临床没有标准治疗方案，各种单药化疗的有效率和生存数据均不尽如人意。KEYNOTE-158研究首次证实免疫治疗在复发转移性宫颈癌中的价值，但客观缓解率仅为14.3%，且获得缓解的患者均为PD-L1表达阳性，中位PFS仅2.1个月。此后国内免疫单药也相继开展研究并上市，如卡度尼利单抗、赛帕利单抗，但疗效提升依然有限，ORR仅为27.8%~33%，中位PFS不足4个月。临床迫切需要新的治疗方案以实现更高的缓解率及更长的生存，免疫联合治疗无疑是重要的探索方向。但目前的联合治疗研究多为小样本、单臂、I/II期研究，缺乏有力证据明确真正可行的联合方案。

初显—basket trial，

法米替尼联合卡瑞利珠单抗首战告捷

对于217研究成功背后的故事，二位教授也进行了深刻的解析。合理的药物选择、谨慎的前期探索、科学的方案设计最终使217研究在各种免疫治疗方案中脱颖而出。血管内皮生长因子在宫颈癌发生和发展过程中具有重要的作用，GOG 240研究证实了抗血管生成药物贝伐珠单抗的疗效，此后CLAP和LIO-1研究亦表明免疫药物与靶向药物联合可获得较免疫单药更好的疗效。法米替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂不仅可抗血管生成，同时还具有抑制肿瘤细胞增殖的活性。研究者在一项II期篮式研究中探索了法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗复发转移性宫颈癌的疗效，结果显示这种免靶组合具有持久的抗肿瘤活性，ORR高达39.4%，mPFS长达10.3个月，且77.7%的患者实现了1年的生存，这在以往化疗和免疫单药时代是很难达到的成就。正是由于篮式研究的成功，才有了后来中国首个复发转移性宫颈癌免靶治疗随机对照多中心研究，即217研究的开展。

力证

高质量RCT为217研究保驾护航

作为217研究的亲历者，二位教授回忆起初见研究方案时的感受，可谓从诧异到恍然。不同于其他免疫药物靠II期单臂研究获得附条件批准上市，217研究选择了III期临床才会采用的随机对照研究设计，这种不走“捷径”的态度本身就值得钦佩。虽然药监部门认可II期单臂研究与历史数据对照的结果，但缺乏对照组使得研究结论具有一定的不确定性。217研究采用随机化设计，比较法米替尼联合卡瑞利珠单抗与卡瑞利珠单药以及医生选择的化疗方案的疗效，出于对患者获益的考虑，后期化疗入组病例数较少，使更多患者可以接受免疫单药或双药联合治疗。217研究随机化设计以及各组间基线平衡的特点使得不同治疗方案结果具有可比性，对临床更具参考价值。

标杆

217研究有望开启宫颈癌免靶治疗新时代

在参与217研究的过程中，二位教授已见证了很多患者获益于法米替尼联合卡瑞利珠单抗的免靶治疗，同时和大家一样期待各中心汇总后的最终数据。对于此次ESMO大会公布的研究结果，二位教授在给予高度肯定的同时也提出了自己独到的见解。

免靶联合高缓解，ORR高达41%：

作为217研究的主要终点，法米替尼与卡瑞利珠单抗联合治疗组BICR评估的ORR高达41%，超过目前已获批的帕博利珠单抗、卡度尼利单抗等一众免疫单/双抗药物。卡瑞利珠单药组BICR评估的ORR也达到了24.1%。另外值得一提的是疾病控制方面，免靶联合组BICR评估的DCR高达75.2%，卡瑞利珠单药组DCR与卡度尼利单抗相当（55.6% vs. 52%）。

全人群获益，PFS翻倍达8.1月：

除了高缓解率之外，ORR也在全人群中转化为PFS的获益。免靶联合组中位PFS高达8.1个月，较卡瑞利珠单抗单药组翻倍；卡瑞利珠单抗单药组4个月的中位PFS与双抗（卡度尼利单抗3.75个月）相当，更具治疗成本效益。张教授特别指出，217研究更加符合临床实践中宫颈癌患者的病理特征，入组了较高比例的PD-L1表达阴性和非鳞癌患者，如PD-L1表达阴性患者，联合组与单免组占比分别为38.1%和37%；非鳞癌患者在两组中的占比也高达22.9%和24.1%。

生存获益可期：

虽然OS数据尚未成熟，但免靶联合治疗已经展现出生存获益趋势，联合组中位OS达20个月，较单免组降低30%的死亡风险。并且免靶联合组6个月OS率高达90.5%，期待持续随访结果，未来有更多患者能获得1年、2年甚至5年的长生存。

以往的研究和临床实践表明，PD-L1阴性患者免疫治疗有效率较低，KEYNOTE-158研究中这部分患者ORR为0%。非鳞癌患者的预后往往差于同期别鳞癌患者，卡度尼利单抗研究中仅入组3例腺癌患者，且ORR为0%。217研究在纳入高比例PD-L1阴性及非鳞癌患者的前提下，仍能取得如此优异的疗效实属不易。可以预见，随着研究不断随访以及亚组分析的公布，临床占比更高的鳞癌和PD-L1表达阳性患者的ORR、PFS、OS将超越此次报道的全人群数据，不断为晚期宫颈癌免疫治疗树立新的标杆。

// 对于法米替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期宫颈癌一线治疗的前景，二位教授同样充满期待，目前卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼对比含铂化疗治疗复发转移性宫颈癌的随机、开放、对照、多中心的III期临床研究（SHR-1210-III-329）正在积极进行中。期待法米替尼联合卡瑞利珠单抗的免靶方案在一线治疗中大放异彩，填补国内晚期宫颈癌一线免疫治疗空白。

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