思考一:晚期卵巢癌手术治疗启示
手术是晚期卵巢癌患者全程管理过程中至关重要的一环,评估后若能够达到满意肿瘤细胞减灭,建议首选PDS。手术彻底从而达到术后无肉眼可见残留灶(R0),对于改善患者的预后具有重要的意义,这也是医生一直为之努力的卵巢癌手术的终极目标。
对于初始诊断时即发现锁骨上淋巴结转移者,是否进行淋巴结手术切除,目前仍有争议。由于锁骨上淋巴结转移灶对化疗比较敏感,而且与颈部大血管关系密切,手术风险较大,一般认为可不进行手术切除。
思考二:晚期卵巢癌合并腹水诊疗启示
有研究报道,超过30%的卵巢癌患者在确诊的时候便伴有腹水。初次诊断卵巢癌时的腹水量与患者的生存预后相关,复发后患者的腹水更难控制,严重影响生存期限。对晚期卵巢癌患者的手术、化疗及维持治疗,是针对肿瘤、减少腹水的根本治疗措施。研究发现,腹腔灌注化疗、化疗联合贝伐珠单抗、干扰素治疗等可以有效控制腹水量。
其中,关于贝伐珠单抗的Ⅲ期AURELIA试验数据证实,与单纯化疗相比,化疗联合贝伐珠单抗不仅可以控制腹水量,而且降低了52%的疾病进展风险。ICON7研究及GOG218研究提示,贝伐珠单抗在高危人群中(IV期、III期非R0、未行减瘤术、术前大量腹水)有生存获益。
本病例患者在术后化疗中联合贝伐珠单抗,之后以“氟唑帕利+贝伐珠单抗”维持治疗,至最近一次随访,无进展生存期(PFS)已超过10个月,无明显不良反应。
思考三:PARP抑制剂+贝伐珠单抗维持治疗启示
PARP抑制剂联合抗血管生成药物已被证实具有协同增效作用。中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的《卵巢癌诊疗指南(2023年版)》建议,一线化疗中联合贝伐珠单抗,化疗评价为CR/PR的患者,可以选择PARP抑制剂或贝伐珠单抗单药维持治疗,或PARP抑制剂+贝伐珠单抗维持治疗。
目前,氟唑帕利联合靶向治疗已在卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤等多个瘤种中展开研究,有多项研究在推进。其中一项研究为氟唑帕利联合QL1101用于晚期上皮性卵巢癌一线治疗后维持治疗的前瞻性、单臂、单中心II期临床研究,入组25例患者,采用氟唑帕利(150 mg bid po)+贝伐珠单抗(7.5 mg/kg静注q3w)方案,评估该组合用于卵巢癌患者一线维持治疗的有效性和安全性。该患者在术后化疗达CR后幸运地入组研究,应用氟唑帕利+贝伐珠单抗进行维持治疗。
氟唑帕利作为国产原研的PARP抑制剂,具有很大的技术优势,尤其是与贝伐珠单抗联合应用,具有协同抗肿瘤作用,主要作用机制如下。
(1)贝伐珠单抗作为抗血管生成剂可引起肿瘤血管退化,使肿瘤组织血氧供给不足,继而引发DNA损伤和基因不稳定性。同时,肿瘤细胞暴露于慢性低氧环境下,促使HRR相关基因表达下调,导致同源重组缺陷并增加对PARP抑制剂的敏感性。
(2)氟唑帕利引入独特的三氟甲基结构,使其具备高活性、高稳定性。除了抑制PARP催化活动以及捕获PARP外,可能通过下调VEGF相关蛋白抑制肿瘤血管的生成。
(3)氟唑帕利与贝伐珠单抗的联合达到了显著增效的目的,且二者相互影响较小,在协同抗肿瘤作用下为预后较差的晚期卵巢癌患者的维持治疗提供了新选择。
具体到本病例,即伴大量腹水及锁骨上淋巴结转移的IVB期卵巢癌患者,在和患者充分沟通后,入组氟唑帕利临床研究,采用氟唑帕利+贝伐珠单抗维持治疗。至最近一次随访,患者维持治疗超过10个月,安全性良好,未出现明显不良反应,影像学、血液学检查未有复发迹象。这例真实案例的治疗过程,为晚期卵巢癌人群应用氟唑帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的有效性、安全性增加了新的有力数据,也为伴大量腹水、远处转移的晚期卵巢癌患者增加了治疗信心。