诊疗启示一:卵巢癌“去化疗”之路的探索
高复发率及死亡率是卵巢癌特征,而传统的含铂化疗在复发性卵巢癌患者的治疗中越来越显示出局限性。首先,铂敏感和铂耐药复发性卵巢癌患者再次化疗后客观缓解率(ORR)较低;其次,随着治疗线数的增加,化疗的毒副作用会影响患者治疗的依从性及连续性。
在长期的探索中(包括SOLO-3、BGB-290-102、FZOCUS-3等研究),“去化疗”应用而生。基于较好的研究结果,《铂敏感复发性卵巢癌治疗中国专家共识(2023年版)》推荐,PARP抑制剂或可部分替代化疗成为某些铂敏感复发性(PSR)卵巢癌患者的治疗药物。鉴于目前的证据,推荐氟唑帕利用于gBRCA突变PSR卵巢癌患者的“去化疗”。
FZOCUS-3研究是一项氟唑帕利单药治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者的单臂、多中心II期试验,入组了我国26家中心113例gBRCA突变、三线及以上治疗的PSR卵巢癌患者,接受氟唑帕利单药治疗。结果显示,经独立评审委员会和研究者评估的ORR分别为69.9%和70.8%,中位无进展生存期(mPFS)分别为12.0个月和10.3个月,12个月和18个月总生存率分别达到93.7%和89.2%。这些研究数据有力地证实了氟唑帕利单药治疗的有效性。
至于哪一类人群能真正从“去化疗”方案中获益,目前还需要更多数据验证。既往研究表明,BRCA突变的患者对PARP抑制剂治疗更敏感,因此,这类人群很可能从“去化疗”的方案中获益。另外,相比于化疗的毒副作用,患者对PARP抑制剂的耐受性更好。
另外,“去化疗”后可以使用哪种方案,是PARP抑制剂单药治疗,还是联合其他治疗方案,如PARP抑制剂联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等,也是临床需要探讨的问题。
诊疗启示二:肝硬化的卵巢癌患者PARP抑制剂的选择
PARP抑制剂的血液学不良反应及胃肠道不良反应是导致减量、中断和停止用药的最主要原因,而肝硬化患者本身常伴有不同程度的贫血,体内白细胞和血小板计数常常下降等,因此,良好的支持方案可以保证抗肿瘤治疗顺利进行,正确的药物选择能够最大程度地减少不良反应的发生。
作为国内首个上市的中国原研PARP抑制剂,氟唑帕利基于奥拉帕利的分子结构做出创新改良,用“三氟甲基”结构取代易代谢的酰胺基团,药物稳定性更高,Cmax/IC50达12.5,稳态血药浓度的个体差异更小,变异系数仅21.6%,疗效更稳定,安全性更佳。
基于氟唑帕利FZOCUS-3和FZOCUS-2研究数据发现,氟唑帕利组因血液学不良反应及胃肠道等不良反应导致的治疗终止率仅为0.9%~1.2%,显著低于其他PARP抑制剂;另外,氟唑帕利组3~4级血小板减少的发生率较低,为12.4%~16.8%,消化系统的不良反应也较少,有利于肝硬化患者治疗的耐受性和依从性。
本例卵巢癌患者在二次复发后,果断选择氟唑帕利治疗,氟唑帕利的高效、稳定、低毒的特性,增加了患者治疗的信心。用药半年后,患者的CA125逐渐降至正常水平,截止最近随访日期,患者已口服氟唑帕利治疗1年半,期间无明显不良反应,无复发迹象,充分印证了FZOCUS-3研究的结果。由此可见,氟唑帕利作为中国原研的PARP抑制剂,在BRCA突变的PSR卵巢癌患者单药治疗中显示出了优越的疗效和安全性,更是基础情况较差、多次复发卵巢癌患者治疗的优选药物。