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背景:卵巢癌作为妇科三大恶性肿瘤之一,由于具有高复发性特点,5年生存率仅约30%。通过维持治疗减少或延缓复发,是晚期卵巢癌的治疗难点和研究热点。PARP抑制剂是近年来卵巢癌治疗方面的一颗新星,有望给卵巢癌患者的维持治疗带来突破性进展。在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗方面,关于PARP抑制剂已经积累了大量研究,而对于更为重要的新诊断晚期卵巢癌维持治疗,研究资料相对较少。2019年的ESMO大会(西班牙巴塞罗那)Presidential symposium上公布了三项PARP抑制剂一线维持治疗研究结果,对晚期卵巢癌的临床实践具有重要指导意义。11月1日,适逢中华医学会妇产科学分会第十四次全国妇产科学学术会议召开之际,中国妇产科在线特邀浙江大学医学院附属妇产科医院吕卫国教授、南京医科大学第一附属医院程文俊教授、北京协和医院杨佳欣教授针对PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗方面的诸多进展进行了相关讨论。

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PARP抑制剂为晚期卵巢癌维持治疗带来全新格局


1.吕卫国教授:程主任您好,我们都知道卵巢癌是一个多次复发的疾病,并导致更差的预后和更短期的治疗,所以维持治疗在晚期卵巢癌中具有重要意义,请您介绍一下目前晚期卵巢癌维持治疗的现状,以及还有哪些未满足的临床需求?


程文俊教授:卵巢癌确实是致死率最高的妇科恶性肿瘤,70%患者在就诊时已经是晚期,其传统的治疗方案是行满意的肿瘤细胞减灭术后辅以铂类为主的联合化疗。在患者达到完全缓解以后,按照既往的方法就是观察,但是现在卵巢癌的维持治疗已经被纳入卵巢癌全生命周期的管理过程中,既往对于卵巢癌的维持治疗试验比较著名的有GOG 218 试验和OCEANS 试验、ICON-7试验,这些试验评估了贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇作为卵巢癌一线维持和复发维持治疗的疗效,从结果来看,患者可获得PFS延长2-6个月的生存获益。但抗血管生成药帕唑帕尼的维持治疗,对东亚人群并没有得到非常好的疗效。在 PARP抑制剂出现以后,我们也看到一些研究数据证实,通过维持治疗能够让卵巢癌患者进一步生存获益,这也开启了未来PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的新篇章。


精准——PARP抑制剂让肿瘤细胞“在劫难逃”


2.吕卫国教授:确实PARP抑制剂的临床应用为卵巢癌的维持治疗带来新的治疗格局和机会。而PARP抑制剂的临床获益与卵巢癌的生物标记物之间的联系也是密不可分的,下面有请杨主任谈一谈卵巢癌不同生物标记物对卵巢癌维持治疗的临床意义?


杨佳欣教授:上皮性卵巢癌的治疗确实是一个非常棘手的问题,而PARP抑制剂是目前为止唯一治疗晚期上皮性卵巢癌精准的靶向药物。谈到靶向治疗,首先应了解靶点的位置,众所周知,DNA的损伤修复机制在肿瘤细胞中是非常常见,尤其是双链修复,参与这条修复通路的基因非常多,包括乳腺癌易感基因BRCA1、 BRCA2等。BRCA1/2抑癌基因的突变加上PARP抑制剂就会产生合成致死效应,从而达到对肿瘤的治疗。因此,我们更关心在同源重组修复通路上的众多基因,包括目前已经知道和上皮性卵巢癌相关的,除了BRCA之外的二十多个基因,那么对同源重组修复缺陷(HRD)通路上的基因检测就显得十分重要。总之,从BRCA的检测到HRD的检测,都对PARP抑制剂的应用有着非常重要的指导意义。


3.吕卫国教授:2019 ESMO大会公布了三项PARP抑制剂一线维持治疗研究结果,并且均取得了IIT(意向人群)的PFS延长的疗效。对此,有请程主任谈一谈这些临床结果对晚期初治卵巢癌临床治疗将有什么样的指导意义?临床实践中该如何选择?


程文俊教授:在既往研究中,去年我们看到过PARP抑制剂在铂耐药复发卵巢癌中的研究数据,如QUADRA试验和Topacio试验,这两项研究结果显示,对于PARP抑制剂在铂耐药复发性卵巢癌的维持治疗中的效果显著。此外,SOLO-2 试验和 NOVA 试验也证实了PARP抑制剂能够提高铂敏感复发性卵巢癌患者生存获益。这些研究是基于经过二线、三线治疗以后的复发卵巢癌的疗效,我们看到了非常显著的效果。


那么在卵巢癌患者经过一线治疗后能否将PARP抑制剂前移,让所有卵巢癌患者都能够获得生存获益?在今年的ESMO大会上我们非常惊喜地看到了几大试验的数据,这对我们来说是非常振奋的消息。PAOLA 试验结果显示,奥拉帕利联合抗血管生成药贝伐单抗在一线治疗以及后续的维持治疗中,给卵巢癌患者带来了良好的PFS和OS; PRIMA试验结果显示,基于三期/四期的晚期卵巢癌经过手术和一线治疗以后,用尼拉帕利作为一线维持治疗药物能够使所有卵巢癌的患者延长PFS。VELIA 试验将PARP抑制剂维拉帕利联合卡铂+紫杉醇进行一线治疗,随后再进行维拉帕利维持治疗,我们也看到了给BRCA基因突变的患者带来了相应的生存获益。


这三个临床试验的结果和带来的数据都是令人振奋的,对于BRCA 基因突变的患者来说,三种药物(奥拉帕利、尼拉帕利和维拉帕利)都是很好的解决方案。但对于HRD阳性、BRCAwt的患者,采用尼拉帕利单药维持治疗和奥拉帕利+贝伐单抗的维持治疗能够得到相同获益,但是维持治疗方案中应尽量减少药物给患者带来的花费,如果一种药物的疗效能够达到双药联合的效果,则更可取。而对于HRD阴性患者,如何提高这些患者的生存获益是临床妇瘤医生面临的最艰巨的治疗任务,通过PRIMA试验我们也看到了这些人群经过维持治疗也能够获得2.7个月PFS延长,P值具有统计学意义。


总而言之,以上有关 PARP抑制剂在卵巢癌一线维持治疗中效果,这些试验的结局能让我们看到PARP抑制剂给卵巢癌患者的生存带来获益。


全人群——PARP抑制剂应用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗


4.吕卫国教授:谢谢程主任的介绍,让我们看到了PARP抑制剂在卵巢癌一线维持治疗的意义,PARP抑制剂自从2014年第一次出现以来,一直带给临床惊喜。这里面不得不提PARP抑制剂维持治疗或治疗复发性卵巢癌的一些重要数据,下面有请杨主任带大家一并再回顾一下PARP抑制剂应用于复发性卵巢癌的相关临床及结果。


杨佳欣教授:PARP抑制剂作为维持治疗其实最开始是从铂敏感复发性卵巢癌作为切入点,使我们大家开始关注维持治疗。从时间轴上来看,我们现在已经从二线的维持治疗提前到一线,几个我们熟知的临床实验,如Study19 和SOLO2主要针对的是来自BRCA检测的人群,Study19 的二期临床试验回顾性分析了BRCA检测突变及所有人群,SOLO2依据该结果对BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者进行维持治疗,安慰剂组PFS结果为5.5个月,而PARP抑制剂维持治疗患者PFS可以达到19.1个月,这两条曲线华丽地分开,使大家认识到铂敏感复发性卵巢癌应该用维持治疗。


从宽度上讲,SOLO2研究仅纳入了BRCA突变患者,而Study19虽然证明PARP抑制剂对于BRCA野生型患者同样获益,但并没有将患者生物标记物进行分层,毕竟BRCA突变的患者在所有卵巢癌患者中只占百分二十左右,那么维持治疗能否扩大到整个卵巢癌人群,包括HRD阳性同源重组修复缺陷的患者中?NOVA试验以及ARIEL3试验就回答了这个问题,尤其是我们熟悉的NOVA试验,其宽度更广,入组人群设置了3个队列:gBRCA突变人群、 HRD阳性[非gBRCA(non-gBRCA)]人群以及non-gBRCA突变总人群(包含HRD阳性人群)的队列。


NOVA试验的结果显示,尼拉帕利和安慰剂在以上三组患者的PFS(月)分别为21.0vs5.5(HR 0.27;95%CI,0.17-0.41,p<0.001)、12.9vs3.8(HR 0.38;95%CI,0.24-0.59,p<0.001)、9.3vs3.9(HR 0.45;95%CI,0.34-0.61,p<0.001)。由此来看,维持治疗在宽度上有所突破,首先可以突破BRCA基因突变进入到所有的HRD阳性,甚至对于未知的HRD阴性的人群,也应该告诉患者,仍具有临床意义。总而言之,针对获益人群,实际上维持治疗的宽度就从铂敏感复发性卵巢癌患者的二线维持治疗扩大到了所有人群。


吕卫国教授:

总的来说,靶向治疗药物,尤其是PARP 抑制剂,正在改变卵巢癌患者的病程和诊疗模式,有望将卵巢癌转变为一种可控的慢性病,使患者实现带瘤生存。


引申


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目,PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写,谐音同“派”,每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家,围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点,通过全新的"谈论+互动"栏目模式,进行深入的解析、探讨,场景多变,嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式,层层剖析卵巢癌学术要点,打破枯燥无味的学习模式,奉献给大家一份精彩学术大餐。


专家简介


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