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引言
不孕症影响着全球约1/6的人口，2022-2036年年龄标准化患病率将持续上升。2025年我国新生儿仅792万，为1949年以来最低水平[1-3]。辅助生殖技术（ART）已成为治疗不孕的重要手段，而控制性卵巢刺激（COS）是其中关键的第一步[4]。卵泡发育是一个由FSH依赖逐步过渡到LH依赖的过程，二者互补协同，LH活性缺失将直接影响卵泡发育与临床结局[5,6,8]。那么，临床上哪些人群更容易出现LH缺乏？如何识别风险因素并进行管理？本期特邀云南省第一人民医院李云秀教授，结合国内外权威指南共识与前沿临床研究，系统梳理LH缺乏高风险人群的识别与管理策略。
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FSH和LH缺乏由多种因素导致促性腺激素生成或作用减少所致，总体可分为先天性（遗传性或特发性）与获得性两大类[6,7]。先天性病变多为遗传或特发疾病，核心病因包括GnRH分泌缺陷和基因多态性；临床更需关注的是获得性因素，包括器质性（肿瘤、放疗、腺体创伤或手术）、功能性（年龄相关的GnRH脉冲受损、过度运动、饮食失调、卵巢衰老、肥胖、低体重指数BMI、糖尿病、子宫内膜异位症等）以及医源性（GnRH类似物、口服避孕药）等多个方面[6-9]。结合临床和循证证据，以下几类高风险人群尤其值得重视。
遗传易感人群
LHβ亚基及FSH受体（FSHR）的基因多态性会影响卵巢反应性。一项纳入220例接受IVF/ICSI治疗的丹麦女性的回顾性队列研究发现，10.9%的患者存在变异型β亚基LH（v-betaLH），这类携带者在COS中对外源性FSH表现出低敏感性，FSH用量明显增加[10]。另一项纳入368例预测卵巢正常反应年轻女性的多中心前瞻性研究显示，FSHR rs6166变体中含G等位基因者、rs1394205变体中含A等位基因者，获卵数均显著较低[11]。
高育龄女性
观察性研究发现，高育龄女性体内FSH糖型分布向低生物活性的FSH24偏移，绝经后女性垂体和尿液FSH样本中约80%为完全糖基化形式，而年轻女性中50%~70%为低糖基化、受体结合能力和生物活性更强的FSH18/21；同时，绝经后女性LH的唾液酸化水平最高[12]。此外，一项纳入33例21~51岁健康女性的研究显示，24小时平均血浆总睾酮水平随年龄增长呈显著下降（r=-0.54，P<0.003），而高育龄女性通常会出现LH活性降低，导致卵泡液内雄激素和雌激素水平降低[13]。
超重/肥胖女性
肥胖本身就是一种内分泌干扰因素，可通过高瘦素水平导致中枢瘦素抵抗、抑制下丘脑GnRH脉冲分泌，同时高胰岛素与游离脂肪酸协同抑制垂体对GnRH的反应性、降低LH分泌，从而抑制下丘脑-垂体-卵巢轴[14,15,17]。在非多囊卵巢综合征（PCOS）女性中，肥胖还可引发女性肥胖相关继发性性腺功能减退症（FOSH），表现为LH和FSH水平降低[16]。
国内广医三院一项纳入2329例IVF患者的病例对照研究发现，肥胖女性颗粒细胞中FSH受体（FSHR）表达降低；在窦卵泡计数（AFC）无显著差异的情况下，超重/肥胖患者每体表面积FSH剂量更高、获卵数更少，提示卵巢对FSH刺激的反应性下降[15]。美国一项前瞻性研究还发现，无论PCOS还是排卵正常女性，超重/肥胖组在单次给予FSH后72小时FSH吸收的曲线下面积（AUC）均显著低于体重正常人群[18]。一项纳入833例卵巢储备功能减退患者的回顾性研究也显示，肥胖患者需要使用更高的Gn总剂量（3819.7 vs. 3636.7 IU，P=0.043）和更长的刺激时间（9.5 vs. 9.1天，P=0.023）[19]。
低BMI、高强度运动与进食障碍人群
低体重和能量摄入不足会使脂肪组织分泌的瘦素水平显著下降，进而抑制下丘脑GnRH脉冲式分泌，导致垂体分泌LH减少，这正是功能性下丘脑性闭经（FHA）的核心机制[20]。一项观察性研究也显示，月经规律的长跑女性相较于对照组，LH脉冲频率、脉冲幅度及LH曲线下面积均显著降低；神经性厌食症患者常表现为排卵障碍与闭经[21]。
糖尿病和甲状腺功能异常人群
1型和2型糖尿病可通过不同机制抑制下丘脑-垂体-性腺轴，导致FSH/LH分泌减少[22]。一项纳入150例不孕女性的横断面研究显示，促甲状腺激素（TSH）升高伴随催乳素升高，而FSH（r=-0.461，P=0.001）、LH（r=-0.39，P=0.005）水平随TSH升高而降低，提示不孕患者生殖内分泌轴失衡[23]。
子宫内膜异位症和反复种植失败（RIF）人群
约10%的生育年龄女性患有内异症，20%~50%的不孕症女性合并内异症[24]。内异症可加速卵巢储备耗竭、降低卵巢对促性腺激素刺激的反应性；机制上，内异症患者卵泡发生过程中LHCGR表达减弱，颗粒细胞对LH峰的应答能力显著下降[25]。早在1984年芬兰一项研究就发现，早卵泡期内异症患者排卵前卵泡中LH受体浓度即显著低于对照组（0.43 vs. 1.31 fmol/mg蛋白，P<0.001），且重度内异症患者低于轻度患者[26]。
在RIF人群中，前瞻性病例对照研究发现，RIF女性的卵母细胞存在放射冠、透明带、极体、卵周间隙、胞质等多重形态异常，比例显著升高，提示LH分泌异常可能影响卵母细胞质量[27]。
医源性因素
在ART中，GnRH激动剂长方案和拮抗剂方案均可能导致短暂的LH和FSH缺乏，垂体的正常分泌功能被抑制，部分患者可能对拮抗剂过度敏感[28,29]。国外研究数据显示，激动剂方案中LH深度抑制（LH<0.5 IU/L）发生率达45.3%，拮抗剂方案中也有相当比例患者出现LH过度抑制[30]。更值得警惕的是多因素叠加。一项纳入6项随机对照试验（RCT）、1335例受试者的荟萃分析显示，存在高龄、糖尿病、肥胖、慢性基础疾病等合并风险因素的患者，若再采用复方口服避孕药（COCP）预处理，活产率或持续妊娠率显著下降（OR=0.74）[31]。因此，临床上对于同时具备多种风险因素的患者，应格外警惕LH缺乏的可能。
近年来，国内外多部指南和专家共识对FSH与LH联合治疗给出了明确推荐。
中国指南共识
《IVF成功定义——基于Delphi法的中国专家意见》（2024）指出，COS中FSH联合LH方案推荐用于年龄>35岁人群、前一周期卵巢低反应人群、对FSH单药治疗反应不佳人群以及LH过度抑制人群[32]。《中国高龄女性辅助生殖技术策略实践指南》（2019）建议，针对35岁及以上接受降调节方案进行COH的女性，在促排卵中晚期（当LH水平<2 mIU/mL时）补充LH，此措施可能改善胚胎着床率及临床妊娠率等妊娠结局（证据等级1C）[33]。
国际共识
2024年阿拉伯湾Delphi专家共识建议，针对卵巢储备功能正常的35岁以上女性（AFC>5个且AMH>1.2 ng/mL），强烈建议补充LH或具有LH活性的尿源hCG，该方案可能改善妊娠结局；对于既往IVF失败的低反应患者，在第二个IVF周期中可获益于FSH联合LH治疗[8,34]。2023年西班牙Delphi共识也指出，接受联合LH卵巢刺激治疗最常见的指征是年龄>35岁且既往周期反应不佳[35]。
四大获益人群
综合现有证据，高育龄女性、卵巢反应不佳者、卵巢低反应者（博洛尼亚标准、PROsPeR评分差）以及低促性腺激素性性腺功能减退症患者，这四大人群可通过联合LH获益，表现为更高的临床妊娠率、更多的获卵数、更高的活产率以及更低的取消周期率[34]。而内异症人群和肥胖人群的LH添加，目前正在积极探索中。值得注意的是，美国超过90%的促排卵周期已经在使用含LH活性的药物[36]，这也反映出临床对LH价值的认可。
内异症人群：FSH+LH联合治疗改善获胚结局
南京鼓楼医院生殖医学中心一项回顾性研究，是国内首次系统评估LH添加对内异症患者拮抗剂方案促排卵结局影响的研究。纳入2021年1月至2024年5月行拮抗剂方案IVF/ICSI的患者，通过倾向性评分匹配（PSM）平衡基线特征后，内异症组中添加与不添加LH亚组各纳入145个周期。结果显示，两组在获卵数、MII率、受精率等方面无显著差异，但添加LH亚组的可用胚胎率（57.34% vs. 51.90%）和囊胚形成率（75.44% vs. 68.56%）均显著高于不添加组（P<0.05），累积妊娠率也有升高趋势（66.92% vs. 64.66%）[37]。这提示FSH+LH联合治疗可能改善内异症患者拮抗剂方案促排卵的卵母细胞质量。
国外一项纳入225例患者的回顾性研究也显示，内异症症患者使用的总FSH和总LH剂量均高于输卵管因素不孕组，且多因素分析显示，仅LH补充与内异症患者的妊娠结局显著相关（P=0.015）[38]。
肥胖人群：LH添加提升胚胎质量与持续妊娠率
焦作市妇幼保健院一项回顾性队列研究纳入208例非PCOS超重/肥胖患者，均采用GnRH拮抗剂方案。结果显示，添加LH组的平均获卵数（7.53 vs. 5.08个）、2PN率（81.90% vs. 74.68%）及卵裂期优胚率（54.99% vs. 45.37%）均显著高于未添加组（P<0.05）[39]。土耳其一项纳入137例患者的回顾性队列研究同样发现，在BMI≥25 kg/m2的患者中，FSH联合LH组的一级胚胎比例（70.2% vs. 49.1%，P=0.034）和持续妊娠率（43.2% vs. 18.9%，P=0.044）均显著高于单用FSH组[40]。这提示肥胖患者垂体对GnRH反应降低、LH水平降低，补充LH可与FSH发挥协同效应。
RIF人群：卵泡晚期添加LH改善卵母细胞成熟与种植结局
一项纳入66对因男性因素接受ICSI治疗夫妇的队列研究显示，在卵泡晚期（开始使用GnRH拮抗剂同一天）添加LH，可使达到胞浆成熟的MII期卵母细胞比例显著提高（89.02% vs. 81.15%，P<0.01），妊娠阳性率（48.3% vs. 25%，P<0.03）和种植率（19% vs. 7%，P<0.01）显著更高，流产率显著更低（21% vs. 37.5%，P<0.01）[41]。
共识层面
2025年法国Delphi共识对LH在女性不孕管理中的作用进行了系统梳理，所有专家一致认为，存在危险因素（如低BMI、慢性疾病和高龄）的患者更可能需要给予LH[42]。
总的来说，遗传因素、生活方式与代谢因素、疾病因素和医源性因素均可导致LH活性降低或分泌减少，影响卵泡发育。内异症与肥胖患者本身存在LH调控障碍，叠加医源性抑制后可使得缺乏进一步加重。现有指南和专家共识认为，FSH和LH联合治疗，要重点考虑年龄大于35岁、既往卵巢低反应、FSH单药治疗反应不佳、促排卵过程中LH过度抑制、低促性腺激素性性腺功能减退症及采用强效降调节方案的患者。
研究提示，内异症患者FSH和LH联合治疗可能改善可利用胚胎率、囊胚形成率和妊娠结局，非PCOS超重或肥胖患者FSH和LH联合治疗可能改善获卵数、正常受精率和胚胎质量，RIF患者也可能从卵泡晚期启动FSH和LH联合治疗中获益。
临床上应结合年龄、BMI、卵巢储备、既往促排卵反应、LH动态变化、基础疾病及治疗方案进行风险分层，在明确可能存在LH缺乏或作用不足的人群中选择合适时机开展联合治疗，为患者带来更好的临床结局。
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