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卵巢癌是妇科常见也是死亡率最高的恶性肿瘤，经过以手术和化疗为主的初始治疗，约70%的患者会在2~3年内复发。复发性卵巢癌特别是铂耐药复发尤为棘手，不仅治疗选择有限，而且严重不良反应频发。所幸的是，伴随PARP抑制剂帕米帕利的获批上市，面临这一险境的患者有了新的治疗选择。本病例是一位晚期卵巢癌患者，经历多次铂耐药复发和多线化疗，难以耐受化疗不良反应。之后她接受帕米帕利+小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合治疗，肿瘤标志物下降明显，而且系口服给药，增加了治疗的依从性，最终病情得到控制，不良反应较小。
谢冰莹 医师
河南省肿瘤医院妇科主治医师，硕士研究生，毕业于北京大学肿瘤医院，擅长妇科肿瘤的诊断以及妇科恶性肿瘤的综合治疗。
患者诊疗经过
患者基本情况
患者，女性，52岁
既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊
▶外院初始治疗
▷手术治疗
2年余前（2019.10.31）因“右附件包块”在外院行腹腔镜下全子宫切除术+双附件切除+大网膜+阑尾术切除+盆腔+腹主动脉旁淋巴结清扫术+肠粘连松解术”。术中所见不详。
术后病理：（右附件）高级别浆液性癌；（阑尾）浆膜面可见癌；（大网膜）可见癌；淋巴结可见癌转移（左盆腔0/6，右盆腔0/13，腹主2/2）。
术后诊断：卵巢浆液性癌IIIC期
▷术后化疗
术后接受4次腹腔热灌注化疗（HIPEC），具体用药不详。
术后行“紫杉醇脂质体+奥沙利铂”方案化疗6周期，具体用药不详。
末次化疗结束时间为2020.03.15。
BRCA1/2检测：未见致病性突变。
▶第一次治疗及复发
2020.06在外院复查肿瘤标志物、CT、MRI，未见明显异常。
2020.09.11因“下腹部不适”就诊于外院。
CT检查：
（1）阴道残端少许软组织影，左侧髂血管区囊性病变，较前新发；
（2）右心膈角稍大淋巴结，较前增大；
（3）右肾肾盂及输尿管上中段轻度扩张，考虑下段受侵，较前为新发；
（4）大网膜增厚，腹盆腔期双侧髂血管区多发软组织影，较前新发，考虑转移。
肿瘤标志物：
CA125：215.50 U/ml；HE4：162.50 pmol/L。
本院诊疗经过
2020.09.15就诊于本院，拒绝本院病理会诊，拒绝PET-CT检查。
CT会诊：阴道残端不均匀增厚，与膀胱后壁分界不清；阴道残端膀胱后方间软组织结节，转移？腹膜增厚，并散在结节；左侧髂血管旁软组织影，与周围分界不清；右肾盂输尿管轻度积水。
妇科检查：盆腔未触及明显包块，肛诊直肠粘膜光滑。
诊断：卵巢癌术后化疗后铂耐药复发（无病间期<6月，影像学提示病灶，CA125、HE4升高）。
治疗方案
患者拒绝入组临床试验，遂采用非铂类化疗药物加抗血管生成药物治疗，方案是多柔比星脂质体+贝伐珠单抗治疗4周期，治疗时间分别为2020.09.16、2020.11.27、2020.10.18、2021.01.05。
治疗期间CA125、HE4变化如下图。
安全性评价：无明显不良反应。
疗效评估
2021.01.04复查CT：阴道残端增厚，与膀胱后壁分界不清，与前相仿；盆腹腔肠系膜、腹膜及大网膜多发软组织结节，与前相仿。
2022.01.02复查CA125：78.79 U/ml；HE4：99.91 pmol/L。
铂耐药复发治疗中疾病进展
第4周期治疗后肿瘤标志物明显升高，考虑疾病进展（PD）。
疗效评估结果：疾病进展（PD）
鉴于患者疾病进展，需要制定新的治疗方案，遂更换为白蛋白结合型紫杉醇+贝伐珠单抗+信迪利单抗方案治疗6周期。
治疗过程中CA125、HE4变化如下图。
疗效评价
2021.05.24复查：CA125：19.47 U/ml；HE4：58.81 pmol/L。
2021.08.25复查：CA125：19.49 U/ml；HE4：69.29 pmol/L。
2021.5.25复查CT：与前相仿。
2021.8.25复查CT：阴道残端增厚，与膀胱后壁分界不清，与前相仿；盆腹腔腹膜稍增厚，与前相仿；右侧心膈角淋巴结，部分较前缩小。
疗效评估结果：部分缓解（PR）
安全性评价
治疗期间多次出现贫血2级、骨髓抑制1级、恶心呕吐1级、肝损伤1级、肾损伤1级、神经系统损伤2级，对症治疗后好转。
第2、3、4周期治疗后出现少量咳血，属出血1级；第3周期治疗后双手、双下肢、后背出现少量皮疹伴瘙痒，属皮肤毒性1级，可耐受，无特殊处理。
▶第二次铂耐药复发及治疗
2022.01.05于本院查肿瘤标志物，CA125：326.3 U/ml；HE4：191.7 pmol/L。
2022.01.05复查CT：阴道残端壁稍增厚，与前相仿；腹膜多发转移，较前范围增大；双侧心膈角区多发淋巴结，部分增大，待排除转移。
评估：疾病进展（PD）
第二次铂耐药复发后治疗
患者系卵巢癌多次铂耐药复发，化疗不良反应严重，拒绝后续化疗，也拒绝入组临床试验，遂选择PARP抑制剂联合小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂的去化疗方案。
2022.01.06开始口服帕米帕利+安罗替尼联合治疗。帕米帕利40 mg bid po，安罗替尼胶囊12 mg qd po，连续服药2周，停药1周，3周为一个疗程。
治疗过程中CA125、HE4的变化如下图。
疗效评估
2022.03.17 复查CT：与前相仿。
2022.3.16 肿瘤标志物下降明显，CA125：174.8 U/ml，HE4：163 pmol/L。
安全性评价
用药5天后出现轻度乏力、恶心、呕吐不良反应，可耐受，未行药物减量。现患者定期门诊随访血常规、生化、肿瘤标志物，无不适主诉，睡眠可，精神一般，大小便如常，体重变化不明显。
病例小结
这是一例历经多次铂耐药复发及多线化疗的晚期卵巢癌患者。她因“右附件包块”在外院行腹腔镜下全子宫切除术+双附件切除+大网膜+阑尾术切除+盆腔+腹主动脉旁淋巴结清扫术+肠粘连松解术”，术后病理诊断为卵巢浆液性癌IIIC期，未检测到BRCA1/2致病性突变。患者术后接受4次HIPEC和“紫杉醇脂质体+奥沙利铂”方案化疗6周期，但距末次化疗不到6个月，影像学和肿瘤标志物检查提示化疗后铂耐药复发。
患者拒绝入组临床试验，遂采用多柔比星脂质体+贝伐珠单抗治疗4周期，但在第4周期治疗后肿瘤标志物明显升高，考虑疾病进展（PD），后更换为白蛋白结合型紫杉醇+贝伐珠单抗+信迪利单抗方案治疗6周期。经疗效评估，患者先达到了部分缓解（PR），但很快疾病进展，又出现了第二次铂耐药复发，而且在治疗中多次出现骨髓抑制、肝肾功能受损等2级不良反应。由于患者系卵巢癌多次铂耐药复发，化疗不良反应严重，拒绝后续化疗，也拒绝入组临床试验，为其选择口服帕米帕利+安罗替尼的去化疗方案，治疗过程中患者的肿瘤标志物下降明显，病情得到控制，且不良反应较小。目前患者在门诊定期随访，期待PARP抑制剂联合抗血管生成药物带给患者更长久的获益，为更多卵巢癌患者带来希望。
专家点评
晁宏图 主任
河南省肿瘤医院妇科副主任妇二病区主任，主任医师，中国医药教育协会妇科专业委员会委员，河南省医学会妇科肿瘤学分会委员，河南省医师协会妇幼保健分会委员，河南省医院协会妇幼保健专业委员会委员，河南省数字图形图像学会人工智能精准诊疗妇科专业委员会委员，曾赴澳大利亚新南威尔士大学圣乔治医院肿瘤研究中心研修，获多项医学科技进步奖，主持多项省级课题，参于多个课题。
卵巢癌复发率高、预后差是影响患者生存的最突出问题。随着复发次数增多，复发间隔逐渐缩短，患者逐渐对铂耐药，非铂类单药化疗的有效率仅有10%~20%。本病例患者自确诊后，一线化疗后复发即是铂耐药复发，其治疗经历相当典型地体现了卵巢癌患者的这一特征。
作为我国企业自主研发的一款PARP抑制剂，帕米帕利的面世在一定程度上缓解了上述未及之需。2021年5月，国家药监局批准其用于二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。2022年1月，这一适应证又被纳入国家医保，令其可及性大幅提高。
多中心、单臂、II期ANNIE研究显示，PARP抑制剂联合安罗替尼治疗复发性卵巢癌患者取得良好疗效。本病例在铂耐药二次复发后使用帕米帕利+安罗替尼治疗在令肿瘤标志物下降明显且改善患者病情的同时，还收获了较好的安全性。
这一结果一方面或与与帕米帕利对PARP-1和PARP-2的强效和选择性抑制作用有关，另一方面也可能是帕米帕利与安罗替尼一起发挥协同作用的结果。期待后续帕米帕利在替代化疗以及与其他药物联合治疗上，能够提供更多临床研究和真实世界的数据，为改善卵巢癌患者的治疗水平做出贡献。
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