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编者按
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妇产科在线：对于RIF，近年来学术界对它的定义是如何演变的？
项云改教授：近年来，不孕不育的发生率在逐年上升，辅助生殖技术（ART）作为治疗不孕不育的有效手段，为众多不孕不育夫妇带来生育的希望。然而，胚胎移植后的成功率约为50%~60%，仍有相当数量的夫妇历经多次胚胎移植仍无法获得成功妊娠，这种情况我们称为RIF，约占到胚胎移植患者的10%。RIF不但给患者和家庭带来了沉重的心理压力和经济负担，也是困扰生殖医生的一个复杂且有挑战性的问题。
RIF的准确定义一直存有争议。它的定义，在近20年里也经历了明显的更新和细化。早期的RIF定义比较粗放，强调移植胚胎数量多。2003年，Stern等将累计植入胚胎数10枚以上且未获临床妊娠定义为RIF，这与当时较低的IVF-ET妊娠率有关。
随着ART的发展，RIF对移植周期总数和累计植入胚胎数的规定也相应变化。2005年胚胎植入前遗传学诊断委员会提出，RIF定义为经历3个及以上周期优质胚胎移植或累计移植胚胎数≥10枚而未能实现临床妊娠。多年后RIF的定义又引入年龄限制和优质胚胎标准。2014年Coughlan等提出，“40岁以下接受IVF-ET的患者在至少3个新鲜或冷冻周期内移植至少4枚优质胚胎后未能实现临床妊娠”作为RIF定义。这一标准兼顾了年龄因素和胚胎质量评估，成为此后多年国内外广泛参考的定义。
2023年中国专家共识将RIF定义为“40岁以下成年女性在3个新鲜或冷冻周期内移植至少3枚优质胚胎后仍未能实现临床妊娠”，明确优质胚胎标准为第3天胚胎（细胞数≥8个、卵裂球大小均匀、碎片率<10%）和囊胚（≥3 BB），同时强调需结合患者具体情况和胚胎质量进行综合判断。
2023年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）关于RIF的最新定义从患者群体的概念转变到患者个体化识别，更加注重患者个性化的治疗。工作组专家认为，RIF应被视为ART的继发现象，具体指移植了足够多的可利用胚胎后，妊娠试验未显示出阳性的特定患者。建议通过模型来估计个体胚胎移植后成功的概率，同时设定需要接受检查和治疗的阈值。经过调研与评估，阈值被设定为60%。如果一对夫妇在胚胎移植达到一定数量后仍未成功着床，且与该数量相关的累计预测植入率大于阈值，则后续需要考虑进一步的检查并给予治疗。
20年来RIF的定义从早期单纯基于移植数量和周期，逐渐演变为更注重个体化评估、基于累计妊娠概率和胚胎质量的综合评估模式，体现了对ART复杂性的深入认识和对患者个体差异的尊重。
妇产科在线：导致RIF的常见病因及危险因素有哪些？
项云改教授：临床上常出现胚胎优质、染色体正常、宫腔形态正常，但仍然发生RIF，这时核心问题往往因为子宫内膜容受性不足。
子宫内膜容受性是指子宫内膜在特定时间窗口（种植窗）内，获得接受胚胎黏附、定植、侵入的能力。这种状态短暂、精准且受高度调控。简单来说，子宫内膜只有在种植窗这一短暂时期内，才能接纳胚胎着床。容受性下降，本质是子宫内膜没有“准备好”，核心机制主要体现在以下四个方面。
第一，种植窗时序错位。子宫内膜容受性的开放时间出现提前、推后或持续时间缩短，导致胚胎发育与内膜不同步，导致即使优质胚胎也无法着床。
第二，内膜形态结构与黏附功能异常。子宫内膜胞饮突发育缺陷、细胞连接异常和基质重塑障碍，会直接影响胚胎与内膜的黏附效率，阻碍胚胎侵入内膜，导致着床启动阶段即发生中断。
第三，子宫免疫微环境失衡。正常情况下内膜对胚胎是免疫耐受的，而容受性低下时，子宫NK细胞功能异常、促炎因子水平升高，内膜对胚胎产生排斥反应，干扰着床过程。
第四，血流灌注与能量代谢不足。局部血管生成差、血流灌注低，同时线粒体功能异常、ATP合成不足，使内膜无法为胚胎着床、早期发育提供充足的血供与能量支持，导致着床失败。
第五，其他影响因素。CE、局部组织胰岛素抵抗、表观遗传及蛋白修饰异常，均可能从炎症、代谢、分子调控等层面进一步破坏内膜容受性。
总之，子宫内膜容受性低下，是时序、结构、免疫、血供、代谢等多个维度异常的共同作用，导致胚胎无法成功定植，临床表现为RIF。因此，对于RIF的诊疗，需要在优化胚胎质量的基础上，全面评估并修复子宫内膜微环境，精准把握种植时机，才能有效提高胚胎移植的成功率。
妇产科在线：为提高子宫内膜容受性，改善妊娠结局，请您和大家谈谈辅助生殖中促排卵方案、胚胎移植、子宫内膜准备、黄体支持等方面的选择原则。
项云改教授：IVF-ET中促排卵方案很多，不同方案对子宫内膜容受性的影响存在差异。
（一）促排卵与胚胎移植
1、GnRH激动剂长方案：通过垂体降调节，使卵泡发育同步化，有效抑制早发LH峰，获得较好的子宫内膜厚度与形态，内膜血流灌注充足，内膜容受性较佳，适合进行鲜胚移植。
2、GnRH激动剂超长方案：GnRH激动剂降调节时间长可达2~3个月甚至更久，尤其适用于子宫内膜异位症患者。该方案可能增加内膜厚度，上调内膜容受性相关标记物表达，显著改善内膜容受状态。
上述两种方案，临床上尽量争取新鲜周期移植，要求促排卵过程中注意控制Gn剂量，避免过高Gn造成卵泡发育过多，雌激素水平过高，引发卵巢过度刺激综合征（OHSS），同时防止孕酮异常升高影响内膜容受性，导致无法完成鲜胚移植。
3、GnRH拮抗剂方案：起效迅速，能及时抑制LH峰，OHSS风险低且周期灵活性强，但部分研究提示其可能会对内膜容受性产生一定影响，新鲜周期移植对孕酮水平控制更为严格。如果促排卵后期孕酮升高，建议全胚冷冻，取消鲜胚移植。
4、微刺激方案（LE/CC方案）：可减少雌激素合成，利于获取高质量卵子。其中来曲唑对内膜影响相对轻微，更适合PCOS患者；而克罗米芬可能导致内膜变薄，降低胞饮突等内膜容受性标记物表达，高剂量或长期使用可能对内膜容受性造成一定影响。
5、PPOS方案：临床常用的一种促排卵方案，通过高孕酮抑制早发LH峰，多用于卵巢低反应人群，但卵泡期孕酮暴露可能损害内膜容受性，无法进行鲜胚移植，常规进行全胚冷冻，后再行冻融胚胎移植。
因此，在临床选择促排卵方案时，应充分评估不同方案对子宫内膜容受性的影响，结合患者个体特征决策是否进行鲜胚移植，以提高整体种植与妊娠成功率。
（二）子宫内膜准备和黄体支持
另外，提升子宫内膜的容受性，内膜准备需进行个体化的综合优化，才能打造肥沃的“土壤”。
1、彻底清除影响着床的器质性病变
宫腔形态是内膜容受性的基础，宫腔粘连的患者行宫腔镜粘连分离术，恢复宫腔正常形态；子宫内膜息肉、粘膜下肌瘤应手术摘除，解除对内膜的压迫；宫腔畸形必要时行矫正手术，为胚胎创造规整的空间。
2、控制局部炎症及感染
确诊子宫内膜炎患者需规范使用抗生素，彻底清除感染灶；输卵管积水患者应考虑输卵管结扎或切除，避免炎症液体回流对内膜造成不良刺激。
3、选择个体化的内膜准备方案
根据患者自身情况，制定个体化的内膜准备方案。月经规律、排卵正常的患者优先选择自然周期，内膜发育符合生理状态，容受性最佳；排卵障碍或子宫内膜薄的患者可采用激素替代周期，通过序贯使用雌激素与孕激素，人工调控内膜增殖与转化，确保内膜厚度与形态达标。对于子宫腺肌病、RIF患者，可采用降调节后激素替代周期，利用GnRHa抑制异常病灶及内分泌紊乱，改善内膜环境与容受性标记物表达，提高种植成功率。
4、调节血流与微环境
子宫内膜反应不良者，可适当延长雌激素使用时间，或联合低剂量阿司匹林、维生素E辅以中医中药等改善内膜血流灌注；对于内膜薄或RIF患者，可酌情采用宫腔灌注、内膜轻微搔刮等，促进内膜修复与容受性相关因子表达。
5、针对代谢与免疫障碍进行干预
针对胰岛素抵抗者，使用二甲双胍改善胰岛素抵抗，优化全身代谢环境；对于存在高凝与免疫异常的患者，应用低分子肝素进行抗凝与免疫调节；对于局部容受性下降者，采用G-CSF/HCG宫腔灌注增强局部容受性与免疫耐受；针对免疫性RIF，可酌情使用他克莫司、羟氯喹等进行免疫调节。
6、精准匹配“种植窗口”时间，实现胚胎-内膜同步化
着床窗口的精准匹配是成功的关键，RIF患者建议进行胚胎着床窗口检测（ERA），个体化判断着床窗口的偏倚，并根据结果精准调整移植时间。
7、强化黄体支持，稳固妊娠结局
黄体功能是维持内膜容受性、支持早期妊娠的关键。对于接受降调节方案、拮抗剂方案、人工周期的患者均需提供足量、足疗程的黄体支持，避免黄体功能不足导致内膜容受性下降。胚胎移植后加强黄体支持和孕期管理，确保内膜稳定，保障母婴安全。
综上所述，要改善RIF患者妊娠成功率，通过科学评估+个性化调理，患者才可以获得“土壤肥沃、气候适宜”的理想内膜环境，才能让优质的“种子”顺利“生根发芽、开花结果”，最终获得圆满的妊娠结局！
专家简介
审批码：CN-26-0253（v1.0）
有效期至2028.3.27
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