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作者： 许泓教授
单位：上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院
WCE 2021会议分享
北京时间2021年3月6日至3月10日，第14届世界子宫内膜异位症大会（WCE）顺利召开。WCE是内异症领域的全球性重要会议，此次会议原定在中国上海召开，因疫情原因改为线上会议，虽然调整了形式，但会议依然十分精彩。会议聚焦于子宫内膜异位症（EM）和子宫腺肌病（AM）疾病，与会专家和学术同道们从基础和临床研究两方面分享了该领域最新的研究进展和成果。本人通过线上参加了此次WCE 2021会议，获益匪浅。
此次会议内容十分丰富，包含子宫腺肌病发病机制、病因和生育力保存等10个分论坛主题，同时设立了6个主题演讲、10场口头发言和2场手术视频汇报，并展示了数十份Poster。在此非常荣幸地和大家一起分享本人的学习体会，主要包括子宫内膜异位症的发病机制和病因、实验模型、分子靶点与诊断，以及生育力保存这四个方面的内容。
1、EM的发病机制和病因
Philippa Saunders教授总结了近年关于EM发病机制的研究，主要集中在三个方面，即子宫内膜组织功能、腹腔和病灶微环境，并对其进行了详细的分享。（1）EM病灶间质细胞代谢表型改变，促进EM的发生，如降低乳酸产生可以显著减少EM病灶的数量和大小，利用二氯醋酸（DCA）处理EM动物模型，降低乳酸产生，EM病灶大小显著缩小。（2）腹水中的细胞因子主要成分分析可用于区别三种EM亚型。（3）腹腔免疫细胞亚群与内异症疼痛相关。CyTOF可区分腹水和血中不同的CD45+细胞亚群；EM腹腔中CD14 high和CD14 low的比例与疼痛评分有显著相关性。（4）低氧环境有利于腹腔病灶的发展。
Yosuke Tarumi教授介绍了辅助T细胞通过释放IL9而诱导EM的炎症反应。EM患者腹腔中免疫系统紊乱，如NK细胞、巨噬细胞、粒细胞等的清除功能显著下降，T细胞比例和细胞因子浓度异常等。其研究的具体结论如下：（1）EM和对照组的腹水和外周血中IL9水平无差异，但腹水中CD4+IL9+细胞的比例在EM患者中显著升高；（2）IL9通过IL9受体诱导IL8的表达。
Nalini Santanam教授分享了EM腹腔微环境在卵巢癌发生中的动态作用。临床研究发现，相比非EM患者，EM患者发生卵巢肿瘤的风险增加了30%~40%。其研究的具体结论如下：（1）EM腹水能促进上皮性卵巢癌的增殖和迁移；（2）EM腹水促进了肿瘤相关基因FOXP3、BCL-2、TLR4的表达。
2、EM动物实验模型
EM的发病机制尚未明确，因此实验模型的建立对于EM的研究至关重要。常用的实验模型包括体外模型（细胞模型）和动物模型，目前已成功建立了非人灵长类、鼠类及鸡胚绒毛尿囊膜等EMs动物模型。其中鼠类模型由于其成本低、易获取而成为了最常用的动物模型。随着造模技术的成熟，EMs动物模型也在不断发展及优化。此次WCE，来自世界各地的专家学者向我们展示分享了最新的实验模型及相关研究。
来自波多黎各的Appleyard教授及其团队探索了体育锻炼和EM之间的关系。他们发现，在建立EM模型前，让小鼠进行自主转笼运动可减少病灶大小并降低EMs小鼠的痛觉敏感性，猜测自主的体育锻炼可以通过HPA轴介导的免疫调节来预防EM的发生发展并减轻相关症状。
来自日本的Nishimoto-Kakiuchi教授团队通过比较自发性EM食蟹猴模型和手术诱导EM食蟹猴模型的纤维化程度、炎症状态和临床相关性，以选择更好的建模方法用于EM发病机制及治疗的研究。他们发现，自发性EM食蟹猴模型可以表现出与各种类型EM相关的临床特征，而手术诱导EM食蟹猴模型可以有助于炎症和纤维化方面的相关研究，并能监测疾病状态。
来自俄罗斯的Yarmolinskaya教授及其团队在动物实验中发现维生素D3（胆钙化醇）可以减小EM病灶大小。进一步的临床试验提示，维生素D3联合激素治疗较激素单药治疗可以显著缓解疼痛、降低EMs复发率，因此，维生素D3有望用于EMs的靶向治疗。
来自英国的Greaves教授及其团队通过生物发光成像、组织学和GnRH-a治疗揭示四种不同的EMs小鼠模型在病灶自然发展进程中的差异。他们发现，四种不同的EMs小鼠模型生物发光成像的信号强度和病灶持续时间存在差异。组织学结果提示，四种EMs小鼠模型病灶存在纤维化，但是腺体数量不同；GnRH-a治疗对四种EMs小鼠模型均有效。因此，他们提出，不同的EMs小鼠模型或能代表不同的EMs亚型，但还需进一步研究来考证。
来自美国的Rogers教授及其团队利用非手术诱导的EMs小鼠模型，发现临床活性药物如达那唑、来曲唑既可以缓解诱发的机械性疼痛，也可以减轻自发的腹部疼痛。
来自中国上海岳阳中西医结合医院的Huang Shenghui教授及其团队发现，传统中药川芎嗪可以减小EMs小鼠异位病灶的大小并增加其痛觉敏感性，川芎嗪在EMs的治疗具有显著疗效。
来自荷兰的Romano教授及其团队对294篇文献进行系统性回顾，对原代内膜细胞的培养方法进行了总结。
EMs作为一种复杂的妇科疾病一直以来都是研究的焦点，实验模型的不断发展与完善，为EMs发病机制、治疗等方面的认识提供了很大帮助。但由于该病很多方面的研究依然不甚完善，因而在未来的研究中，实验模型的创新与选择依然至关重要，研究者应根据研究目的，综合考量，选择最合适的模型，以便更好的进行研究。
3、EM分子靶点和诊断
目前，EM早诊断依然是一大难题，亟待寻找新的分子诊断靶点。Arne Vanhie教授在此部分首先阐述了精确诊断的重要性，并总结了近年发现的极具潜力的miRNA诊断标志物。在超声检查阴性的EM疑诊患者中，miRNA有广泛的诊断应用价值，然而目前发现的miRNA特异性和灵敏度欠佳，往往需要多个结合以获取较高的诊断价值。因此，EM分子诊断标志物的未来研究方向，聚焦于分子标志物与临床症状或影像的联合诊断AI模型。
Raul Gomez团队则聚焦于EM免疫紊乱中的Th1/Th2失衡，发现CD137激动剂可以促进病灶细胞凋亡，减轻疾病相关疼痛，并且同时增加Th1及Th2亚群，提示CD137有望作为EM诊疗的治疗靶点。
Daniëlle Peterse博士团队在已发现的EM致癌突变基础上，通过CRISPR-Cas9基因编辑和合成致死筛选（synthetic lethality screening）寻找特定的基因。通过靶向敲除特定基因，可以致死携带致癌突变的子宫内膜上皮细胞，未来可能成为EM治疗的新靶点。
Hannah团队则发现了EM患者腹腔液的小胞外囊泡特异性表达CD44，而既往的研究提示，EM患者的基质细胞CD44表达更高，侵袭和粘附能力也更强。
干扰素ε是女性生殖道特异表达的 I 型干扰素，Fiona Cousins的团队发现，内源性干扰素ε参与调控EM病灶的生长及腹腔内的免疫微环境。在干扰素ε调控下，巨噬细胞转化为M1表型，T细胞中CD4+PDI+T细胞比例增加。干扰素ε有望成为EM的新治疗靶点。
4、EM与生育力保存
女性的生育力是受到各研究团队广为关注的领域。EM会影响女性生育力，导致生育力下降，损伤卵巢储备。Muzii 等通过荟萃分析表明，与非EM患者相比，EM患者AMH下降，而卵巢内异囊肿剥除术本身也影响卵巢储备。Donnez和Dolmans提出，需要对严重复发性卵巢EM的患者进行生育力保存。
Cobo等进行的一项多中心观察性研究发现，相对非手术治疗组，手术治疗EM组患者年龄更小，但对卵巢刺激呈低反应性，手术患者组的年龄优势抵消了对卵巢刺激低反应性的负面影响；不管是否曾接受过EM手术，年龄较大的EM患者从生育力保存中获益更少。Llarena等在2019年提出了EM患者生育力保存的流程图。
来自中国上海长海医院的Zhexin Ni 通过筛查进展期EM患者卵泡液中不同浓度的特异性蛋白，体外分析其对小鼠卵母细胞的直接作用。结果显示，转铁蛋白在体外能够促进小鼠卵母细胞成熟。
来自中国浙江大学的Xiang Lin通过检测卵泡微环境中的氧化应激（OS）或者活性氧化物（ROS）等因子，发现EM的卵丘颗粒细胞（cumulus GCs）中ROS、OS、p16、p21和p-H2AX均升高；EM患者GCs的SAβ-gal活性与获卵率、成熟卵泡数量呈负相关。EM患者cumulus GCs中过多的氧化应激能通过激活内质网应激（ER stress）促进细胞衰老，而体内及体外实验证明，褪黑素能缓解内质网应激及细胞衰老。
针对目前EM临床上诊疗的痛点和难点，我们需要从发病机制上需求突破，而体内和体外的模型为EM的机制研究以及药物应用提供了工具支撑。生育力在当今社会受到了前所未有的重视，而EM对女性生育力会有一定的损伤，因此探索EM损伤生育力的机制，以及提供恰当的生育力保存的方式，是目前亟待解决的一个重大问题。
此次WCE 2021会议的内容丰富多彩，本文分享的只是“冰山一角”，其他更多的精彩内容包括EM引起的疼痛机制、EM的危险因素、药物和手术治疗方式等等，同样值得我们的关注和进一步研究。此外，我们的研究团队也有3个相关的基础和临床研究投稿被WCE2021会议接收。
许泓教授课题组简介
许泓，教授，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院副院长、博士生导师，现任上海医学会妇产科学分内异症学组副组长，上海医师协会妇产科医师分会副会长。
于2003年公派赴德国学习并获德国Luebeck大学博士学位。在德国期间对子宫内膜异位症（EM）和子宫腺肌病（AM）进行了深入而系统的基础和临床研究，多次在ESHRE、WCE等国际性学术会议上交流发言。回国后主攻EM和AM的基础和临床研究，重点关注发病机制及其主要临床问题的诊治工作，开始组建子宫内膜异位症的研究团队。
目前，课题组已成功建立EM和AM的动物模型，首次通过AM在位内膜RNA-Seq分析阐述AM发病机制。目前课题组正从单细胞转录组水平揭示EM子宫在位和异位内膜细胞群分布等机制研究，并开展中西医临床协作等相关研究。
课题组成员近年共主持国家自然科学基金项目6项，参与国家重点研发计划2项，主持省部级课题等10余项，发表相关领域的论文40余篇。目前已建立了一套较为完善的EM和AM的基础和临床研究平台，课题组现有临床医师、实验室助研和博后等10余人，在读博、硕士生10余人，年龄梯队结构合理，形成以老带新、创新不息的EM专业研究团队。课题组在EM、AM的发病机制和生育力保护等基础研究和临床诊治领域有深厚基础，并不断探索妇产科领域的前沿科研技术，积极推进临床诊治水平，切实为患者谋福利。
法国巴黎笛卡尔大学医学院
Charles Chapron教授访问国妇婴
课题组观看WCE 2021会议
2020子宫内膜异位症高峰论坛
本文由上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院许泓教授团队整理撰写。
