2025妇产科年鉴丨黄荷凤院士：2025年生殖医学前沿探索与辅助生殖技术安全性评估

【编者按】2025年生殖医学领域发展突飞猛进，国内外前沿探索不断拓展既往认知，不管是技术突破、临床实践还是公共卫生政策，为大家带来更多思考与启迪。在2025年妇产科在线学术盘点中，我们有幸邀请到浙江大学黄荷凤院士，从全球视角和大家分享2025年生殖医学领域前沿进展。

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一、国内外生殖医学领域的前沿探索

1、基础研究进展

（1）糖尿病跨代遗传

2022年黄荷凤团队与徐国良团队合作在Nature发表了卵母细胞经TET3介导的糖尿病代际遗传的机制；2025年发表的两篇论文互补，Cell Discovery发表的论文聚焦雄性后代精子路径的糖尿病易感性跨代传递与干预；Cell Metabolism发表的论文聚焦卵母细胞介导多囊卵巢综合征（PCOS）跨代遗传，并提供热量限制干预方案，均与糖代谢紧密相关。

（2）精原干细胞克隆扩张（CES）与父龄风险

2025年Nature发表的研究证实，高龄父亲精子中CES富集的致病突变，主要增加子代神经发育障碍（自闭症、智力迟缓、癫痫）与儿童期癌症易感性，同时涉及部分显性单基因遗传病，涉及RAS-MAPK、WNT等通路，为孕前遗传咨询与筛查提供机制支撑。

（3）无创胚胎筛查（niPGT/NICS）机制与验证

基于胚胎培养液游离DNA，实现非侵入性染色体非整倍体与微缺失/重复筛查，减少活检损伤；基础研究优化低深度测序与算法，提升嵌合体识别与假阴/阳性控制，适配囊胚阶段常规应用。

（4）表观遗传跨代传递与干预

卵母细胞TET3不足、精子甲基化漂移及tsRNA/miRNA改变，可介导糖代谢异常与神经表型跨代传递；基础研究证实热量限制、二甲双胍可修复部分甲基化异常，为辅助生殖技术（ART）干预提供靶点。

（5）胚胎培养与环境暴露

微塑料、PM2.5等暴露可降低精子活力、子宫内膜容受性、扰乱胚胎代谢稳态与表观遗传，卵泡生长期为敏感窗口；优化培养体系与全封闭操作，减少环境应激对胚胎质量的影响。

（6）基因编辑与线粒体置换（MRT）

优化CRISPR设计与脱靶验证，降低生殖系编辑风险；MRT在基础模型中提升高龄卵母细胞囊胚形成率，改善线粒体功能缺陷，为母系线粒体病家庭提供路径。

2、临床研究进展

（1）ART临床适应证高级别循证证据

乔杰、黄荷凤团队2024年发表于Lancet的大型随机对照试验（RCT）证实，在非重度少弱精症不育患者夫妇中，相较常规体外受精（IVF），卵胞浆内单精子注射（ICSI）并不能提高活产率，还可能导致可用胚胎减少和累积活产率下降。黄荷凤团队在BMJ发表的研究则表明，即便在严重男性不育人群中，ICSI联合胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）未能提升活产率。这两项高质量RCT共同传递出一个明确信号：在男性不育相关的ART治疗策略中，应避免盲目技术升级（如轻度不育患者滥用ICSI，或严重不育患者过度依赖PGT-A），而应基于证据精准选择。

（2）无创与低创技术临床转化

niPGT/NICS在多中心队列中验证可减少胚胎活检损伤，提升高龄与反复移植失败患者活产率。

（3）AI+微流控精子分离

STAR系统等AI引导微流控平台，可高效识别并回收非梗阻性无精症患者的稀有精子，全封闭操作降低污染与环境暴露风险，拓展男性不育治疗边界。

（4）药物与临床管理

新型口服药物用于控制性促排卵（COS）周期可预防早发LH峰，多中心II期临床探索最低有效剂量与安全性。

（5）多胎与近远期风险管控

单胚胎移植成为主流，可降低早产、低出生体重等并发症；大样本队列随访显示，ART子代儿童期需长期随访神经发育与代谢健康。

（6）环境暴露临床干预

多中心研究确认卵泡生长期PM2.5暴露降低IVF活产率，临床应纳入环境暴露评估，针对性调整促排卵与移植时机，减少不良暴露影响。

二、ART安全性评估的精细化

ART安全性评估已从传统的“临床结局粗筛”（如妊娠率、活产率、新生儿缺陷率）向“多维度、分子层面、长期追踪”的精细化模式转型。2025年突破集中在生殖细胞/胚胎质量的分子标志物筛选、子代长期健康的表观遗传监测、技术操作的精准风险分层三大方向。

1、评估维度升级

（1）生殖细胞质量的分子机制评估

传统精子/卵子质量评估依赖传统形态学评分（如精子活力、卵子胞质均匀度），但分子层面的表观遗传特征与DNA完整性是更精准的指标。

精子：2025年3月Nature Medicine发表的多中心队列研究（n=12000）发现，精子中H3K4me3修饰异常富集区域（尤其是印记基因H19/IGF2、生长分化基因SOX2）与子代出生体重偏低、儿童期哮喘风险升高显著相关（OR=2.31，95%CI 1.89~2.82）。该研究通过单细胞ChIP-seq技术，首次建立了“精子表观遗传风险评分系统（SERS）”，可量化评估ART子代的代谢与免疫相关疾病风险。

卵子：2025年5月Lancet Diabetes & Endocrinology发表的研究指出，高龄女性（≥38岁）卵子中端粒长度缩短（<5 kb）+DNA甲基化紊乱（如PEG3基因低甲基化）联合指标，可预测ART周期中胚胎着床失败风险（AUC=0.83），其准确性显著高于传统的AMH（AUC=0.67）。

（2）胚胎发育的动态监测与风险预警

时间序列转录组分析：基于AI辅助的胚胎培养箱（如EmbryoScope+），2025年Cell Stem Cell发表的研究实现了对胚胎发育节点（受精后24小时、48小时、72小时）的单细胞RNA-seq动态监测，发现囊胚期滋养外胚层细胞中CDX2基因表达延迟（>72小时未达阈值）与子代胎盘功能不全（如妊娠期高血压、胎儿生长受限）密切相关，该指标已被纳入ESHRE 2025版ART胚胎筛选指南。

染色体嵌合型的功能分级标准：避免过度淘汰潜在可移植胚胎。传统PGD/PGS仅检测染色体拷贝数变异（CNV），2025年NEJM发表的一项RCT显示，嵌合型胚胎（如40%~60%异常细胞比例）的着床成功率并非均一低下，若异常细胞为“非整倍体纠错型”（携带TP53突变的细胞凋亡倾向），其活产率无显著差异（31.2% vs. 33.5%）；而“增殖型嵌合”（如携带MYC扩增的细胞）则显著增加流产风险。

（3）子代长期健康的跨代追踪与表观遗传印记

多代队列研究证据：丹麦国家ART注册数据库（1995-2020）2025年更新的30年随访数据（5万例ART子代，含2代追踪）显示，ART子代成年期（25~30岁）患2型糖尿病、心血管疾病风险较自然受孕子代轻度升高（HR分别为1.18、1.12）。

跨代风险与父母生殖细胞表观遗传异常相关：2025年Science发表的一项研究发现，胚胎体外培养环境（如培养基成分、氧气浓度）可诱导子代生殖细胞（精子/卵子）中H3K27me3修饰的跨代传递，导致孙代（F2）的神经发育迟缓风险升高。

2、技术操作相关的风险分层与优化策略

（1）促排卵方案的个体化风险评估

药物暴露与卵子质量：Human Reproduction Update 2025年发表的一项荟萃分析（含18项RCT，n=8500）显示，高剂量促性腺激素（Gn）方案（>450 IU/d）可导致卵子中印记基因IGF2R的甲基化水平降低（-12.3%），进而增加子代出生缺陷风险；而温和刺激方案（Gn≤300 IU/d）联合黄体期促排卵，可显著降低卵子表观遗传异常率（从18.7%降至8.3%），且活产率无显著下降（28.9% vs. 30.1%）。

基础疾病的交互作用：对于PCOS，2025年JCEM发表的一项研究发现，ART促排卵前通过二甲双胍联合生活方式干预可改善胰岛素抵抗，可使卵子中活性氧（ROS）水平降低40%，胚胎着床率提升25%。

（2）胚胎移植操作的微创化与精准化

子宫内膜容受性的分子评估：传统超声评估子宫内膜厚度（≥8 mm）已不足以预测容受性，2025年Fertility and Sterility发表的一项研究推出“子宫内膜容受性基因芯片（ERGA）”，通过检测HOXA10、LIF等12个关键基因的表达水平，可精准判断“着床窗”（AUC=0.91），减少因移植时机不当导致的着床失败。

移植导管的机械损伤风险：AI辅助的柔性移植导管（2025年获批上市）可通过实时影像引导避开子宫内膜血管密集区，研究显示其可使子宫内膜损伤发生率从传统导管的11.2%降至3.7%，并降低子代早产风险。

3、安全性评估的技术工具革新

（1）单细胞多组学技术的普及

整合单细胞DNA甲基化组、染色质可及性（ATAC-seq）与转录组的“三位一体”检测，可在单个胚胎细胞中同时分析基因组完整性、表观遗传状态与基因表达模式，检测成本较2020年降低60%，已成为大型生殖中心的常规评估手段。

（2）AI的风险预测模型

基于深度学习算法（如Transformer模型），2025年Nature Communications发表研究中的AI模型可整合患者基础信息（年龄、BMI、疾病史）、生殖细胞分子特征、胚胎发育动态数据等100+维度变量，预测ART子代的短期（出生缺陷）与长期（代谢/神经疾病）风险，预测准确率达85%以上，为临床决策提供个性化参考。

（3）类器官模型的体外安全性验证

利用患者诱导多能干细胞（iPSC）构建的“生殖细胞-胚胎类器官”模型，可在体外模拟ART过程（如促排卵药物暴露、体外培养）对生殖细胞发育的影响，避免了人体试验的伦理限制。2025年Cell发表的一项研究通过该模型证实，新型促排卵药物促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-Ant）对卵子表观遗传的干扰显著低于传统GnRH激动剂。

4、临床实践建议

（1）个体化评估流程构建

建议对ART患者进行“三级风险分层”。

低风险患者（年轻、无基础疾病、生殖细胞分子指标正常）：采用温和促排卵+常规胚胎筛选。

中风险患者（高龄、轻度PCOS、生殖细胞表观遗传轻度异常）：联合ERGA检测+嵌合型胚胎功能分级。

高风险患者（反复着床失败、父母生殖细胞严重表观遗传异常）：考虑PGD/PGS联合表观遗传标志物筛选，必要时采用线粒体置换技术（MRT）。

（2）建立长期随访体系

参考ESHRE 2025版指南，建议对ART子代进行全生命周期随访：出生后1年（神经发育评估）、5年（代谢指标筛查）、18年（生殖健康评估）、30年（慢性疾病监测），并建立跨代追踪数据库，明确ART相关风险的遗传模式。

（3）技术规范的优化

限制高剂量促排卵药物的使用，推广温和刺激与自然周期取卵。

统一胚胎体外培养的标准化流程（如培养基成分、氧气浓度、培养时间），减少环境因素导致的表观遗传异常。

加强对生殖细胞捐赠者的分子筛查（如精子SERS评分、卵子端粒长度检测），降低供体来源的遗传风险。

小结与展望

2025年ART安全性评估特点是“从体视到分子机制、从代间到跨代追踪、从统一标准到个体化分层”。随着单细胞多组学、AI预测模型、类器官技术的深度融合，ART的安全性将得到进一步提升。未来研究需重点解决的问题包括：①表观遗传异常的可逆性干预（如靶向线粒体功能的药物研发）；②跨代风险的早期预警与阻断；③低成本、高通量分子检测技术的普及，使精细化评估惠及更多普通患者。

三、生殖的源头干预与临床实践

突出表现：配子/胚胎表观遗传与代间/跨代机制的研究、PGT全链条防控落地、AI/NGS/时差成像赋能胚胎优选、单胚胎移植与个体化温和促排卵降低母体/围产期风险、全流程质控与长期随访体系建立，形成“机制-评估-干预-临床”闭环。

核心突出表现（分维度）

关键亮点

• 跨代机制与干预可落地：卵子/精子介导PCOS与代谢风险跨代传递，CR/二甲双胍可纠正甲基化并阻断传递，已进入临床干预试点。

• PGT体系化推广：单基因病/非整倍体/结构异常可一站式筛查，多中心落地，显著降低流产与出生缺陷，惠及数千家庭。

• 技术赋能胚胎优选：时差成像+AI评级+NGS，提升优质胚胎识别率与着床率，尤其利好高龄与反复种植失败人群。

• 母体与围产期风险管控：单胚胎移植、拮抗剂/微刺激方案、冻融移植，大幅降低OHSS与多胎率，改善早产及低出生体重等结局。

• 全流程质控与随访：统一质控指标，多学科协作，建立长期随访档案，实现从受孕到子代成长的全周期管理。

四、辅助生殖新技术应用的伦理与前瞻

（一）主要的新技术

AI辅助胚胎智能评估：2025年6月在浙江大学医学院附属妇产科医院诞生了全国首位基于“乳腺癌综合风险预测”PGT-PRS技术的婴儿。伦理：降低罹患肿瘤风险，而非不发生肿瘤；非医学指征的滥用：如聪明、高大等。

无创植入前遗传学检测（niPGT）多靶点联合筛查

碱基编辑介导单基因病修复（科研阶段）

线粒体置换技术（MRT）（科研探索，部分进入临床）

体外配子生成（IVG）（基础研究）

干细胞生殖力修复技术

（二）伦理核心准则

严禁生殖细胞和胚胎基因编辑临床应用

严控非医学指征的胚胎筛选（性别偏好/性状增强型）

严格“治疗性干预-增强型改造”的伦理边界，防范基因歧视与技术异化风险

规范AI算法可解释性、生殖医学数据脱敏存储与胚胎伦理审查

限制体外配子/线粒体置换技术临床应用，仅允许高风险遗传病相关科研探索

干细胞生殖治疗的准入规范（如生殖年龄、临床有效、机体无伤害）

（三）前沿发展趋势

建立ART技术准入-质控-伦理审查闭环管理体系：PGT项目伦理前置审批常态化，违规机构黑名单与退出机制落地。

制定现代助孕AI应用伦理指南：强化算法偏见审计、数据安全分级管理与医患知情同意规范。

推行遗传咨询前置制度：优化生殖决策科学性。

建立全周期管理：构建生殖医学-产科-儿科-遗传咨询多学科协作模式，完善ART子代长期随访体系。

跨境监管协同：推动国际生殖医学技术标准与伦理底线趋同，防范跨境医疗旅游引发的监管套利。

治理体系创新：建立新技术动态伦理评估机制，纳入公众参与及独立伦理委员会监督，维护胚胎尊严与人类基因多样性。

五、从生殖研究到公共卫生策略的推动

我国已形成“政府主导、多部门协同、医保覆盖、质控监管、队列随访、科普宣教、伦理约束”的闭环，核心是将研究证据转化为可落地的公共卫生干预与服务标准，提升生殖健康可及性与安全性。

公共卫生策略的推动：构建全域生育友好环境

当前，我国正通过“防-筛-诊-治-管”的全链条健康管理策略，系统推进生育友好型社会建设。基于大规模研究证据，公共卫生实践在多个维度实现重要突破。

在预防层面，环境因素防控取得新进展。本团队的研究证实微塑料在男性生殖系统中普遍存在，其中聚四氟乙烯与精子质量下降密切相关，这一发现推动了公众环境健康教育的深入开展。同时，生命早期健康干预策略得到完善，本团队研究人员揭示了宫内高糖环境对子代生殖细胞表观遗传编程的干扰机制，以及PCOS中代谢重编程的恶性循环特征，为从源头预防生殖内分泌疾病提供了新方向。

筛查体系的创新是本年度的亮点。本团队牵头的围产期抑郁筛查实现重要突破，基于十万孕妇调查数据建立的预警模型，将伴侣支持等保护因素纳入评估体系，显著提升了筛查效率。血糖管理范畴也得到了拓展，研究发现即使空腹血糖在正常范围内仍与不良妊娠结局相关，推动了从“诊断切点”向“连续风险评估”的筛查模式转变。

诊疗策略的优化彰显了医疗资源的合理配置。本团队开展的一项多中心RCT为ART的规范使用提供了重要证据，该研究表明在严重男性不育治疗中，ICSI联合PGT-A并未显示出优于常规ICSI的活产率，这一发现促进了ART从“技术叠加”向“精准适用”的转变，为制定更具成本效益的临床路径提供了科学依据。产后抑郁的诊疗取得机制突破，特定大脑区域雌激素受体核心作用的证实，推动了治疗策略从单一心理干预向生物-心理-社会综合模式的转型。

治疗手段的创新展现转化价值。针对环境因素导致的生育问题，本团队成员开发设计的新型修复策略通过特定递送系统改善精子质量，为临床干预提供了新选择。而PCOS的代谢干预靶点研究，为开发针对性治疗手段奠定了理论基础。

管理体系的重构凸显整体思维。各地通过整合医疗机构、社区和家庭资源，构建起覆盖全生殖周期的服务网络。创新措施包括将心理健康评估纳入常规保健、建立分级代谢风险管理体系、开展环境健康风险评估等，实现了从分散干预到系统管理的转变。公共管理在2025年一个非常突出的表现是助孕技术的医保报销，而且是城乡贯通，全国31个省市全部实现了不同比例的助孕技术医保报销。这是我国公共卫生领域的一个重大举措。

未来，还需要在多部门协作、技术推广和全生命周期管理等方面持续深化，通过科学研究与公共卫生实践的深度融合，构建更完善的生育保健体系。