奥拉帕利是最早用于复发性卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂,也是最早获批和进入国家医保目录乙类范围的PARP抑制剂。Study19、SOLO2等研究见证了奥拉帕利的显著疗效,长期随访数据更是证实了它的长久获益和安全性,进入医保也较大地缓解了患者的经济负担,是广大卵巢癌患者的福音。


本病例为一例BRCA野生型铂敏感复发性(PSR)卵巢癌患者,首次无铂间期仅8个月,复发后使用奥拉帕利维持治疗超30个月未有异常,无明显不良反应,再次验证了奥拉帕利的非凡实力。


1.jpg

许啸声 

上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科主治医师;

原上海交通大学医学院附属瑞金医院团委副书记;

法国外籍住院医师;

德国弗赖堡大学医学院访问学者;

法国里昂大学医学院访问学者;

上海医师志愿者联盟青年医师新锐;

上海东方航空公司空中医疗专家。

目前负责上海市局级课题3项,发表SCI 及国内杂志文章5篇,参编书籍及影像教材4本;任上海交通大学医学院2014级临床医学八年制法文班导师。目前主要从事妇科肿瘤的微创治疗、女性生殖道感染及防治。


病例介绍


基本病史


曾X,女性,38岁。


2016年9月无明显诱因出现腹胀进行性加重,当时无阴道流血、无明显腹痛、无二便习惯改变、消瘦等不适。


2016年9月28日B超检查提示盆腔肿块入院(复旦大学附属妇产科医院)。查体:右侧附件扪及肿块6*6 cm,质中,活动度差,无压痛;左附件扪及肿块9*8 cm,质中,活动度差,无压痛。生化标志物:CA125:1000 U/ml,HE4:1500 pmol/L。

 

一线治疗


腹腔镜探查

2016-09-29,行腹腔镜检查术+腹膜病灶活检+左侧附件切除术。


术中所见

探查见大量淡血性腹水约3000 ml,大网膜呈饼状,粘连于子宫前壁及前腹壁,遮盖子宫及双侧附件;分离大网膜后见子宫大小正常,子宫前壁及膀胱反折腹膜见病灶直径约5 cm,左侧卵巢囊性增大,直径约5 cm,表面见菜花状物,直径3 cm,右侧卵巢增大,直径约3 cm;乙状结肠下段及直肠前方见大块病灶,直径约8 cm;阑尾、回盲部、升结肠肠系膜见散在结节,直径0.5~2 cm不等;横膈见大片粟粒样病灶融合成片,肝、脾、胃表面未见异常。


术后病理

临床诊断:卵巢癌高级别浆液性癌ⅢC期。

病理诊断:(左侧)卵巢高级别浆液性癌,未见肿瘤边界,累及(左侧)输卵管及(腹膜)。


免疫组化:CK7(+),PAX-8(+),ER(40%弱+),PR(<5%+), Ki67(40%+),P53(+),WT1(+),imp3(局灶+)。


新辅助化疗

诊断:卵巢癌高级别浆液性癌ⅢC期。

2016-10-05、10-28,行TC方案辅助化疗2次。


开腹卵巢癌减灭术

2016-11-24,行卵巢癌根治术,达到R0(开腹全子宫+右侧附件切除+肠系膜病灶切除术+腹膜活检+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结切除术)。


术中所见

大网膜质韧挛缩呈饼状,表面见散在大小不等瘤样结节,大网膜约25*20*5 cm大小,肠曲结肠、小肠未见异常,直肠前方块状占位,直径约1 cm,腹膜右侧结肠旁沟处增厚,余部位未见异常。子宫中位,大小5*4*3 cm,形态规则。右卵巢与子宫后壁及后陷凹腹膜致密粘连,大小约3*3*2 cm,右输卵管未见明显异常。膀胱与子宫下段致密粘连,界限不清,内可触及直径约4 cm肿块,后陷凹散在粟粒状结节,最大直径约0.5 cm。

术中同时予以顺铂60 mg冲洗盆腹腔。


术后病理

大网膜、右侧卵巢高级别浆液性癌(化疗后),累及子宫浆膜面、肠系膜肿块、右结肠旁沟腹膜肿块均见癌组织累及;

全子宫:增生期子宫内膜、慢性宫颈炎;

右侧输卵管未见明显病变;

(双侧骼总+双侧盆腔)淋巴结13枚均未见癌转移;

(肠系膜上动脉下淋巴结)淋巴结1枚未见癌转移;

(下腔静脉旁淋巴结)淋巴结1枚未见癌转移;

(骶骨淋巴结)淋巴结2枚均未见癌转移。


术后治疗

2016-12-03、12-27、2017-01-17、02-07、02-28、04-10,行TC方案(D1多西他赛100 mg 静滴+D2卡铂550 mg静滴)化疗6次。2017-06-05、07-04,紫杉醇单药巩固化疗2次。2017-10-09,CA125、CA199、HE4均正常。


01.jpg


复发


001.jpg


2017-12-07,盆腔CT:子宫双侧附件切除术后,双侧腹股沟小淋巴显示。


2017-12-07,上腹部CT:左肝内叶小结节,脾多发小结节,转移待排,建议MRI 复查,双肾小囊肿。


2017-12-18,妇科肿瘤整合门诊就诊,建议完善PET-CT检查排除全身其他部位病变,建议行紫杉类+铂类联合化疗。


二线治疗


2017-12-22、2018-01-10、01-31、02-18、03-12,行TP+B方案化疗5次[多西他赛115 mg+顺铂115 mg+贝伐珠单抗400 mg(7.5 mg/m2)],化疗后患者恶心、呕吐明显,予化疗减量。2018-04-13、05-07,行TP方案治疗(多西他赛115 mg+顺铂100 mg)。


000.jpg
01.jpg


基因检测

基因检测结果:BRCA1/2野生型。


01.jpg

000.jpg


维持治疗


2018-07-06至2018-09,使用奥拉帕利(香港):400 mg bid(胶囊),2018-09至今使用奥拉帕利(大陆):300 mg bid(片剂)。复查疾病稳定至今,无明显不良反应。仅2019-04-14复查发现贫血,给予琥珀酸亚铁对症治疗后缓解。


8.png

9.jpg


病例小结


患者曾x,2016年9月无明显诱因出现腹胀进行性加重,当时无阴道流血、无明显腹痛、无二便习惯改变、消瘦等不适。9月28日B超检查提示盆腔肿块入院,CA125:1000 u/ml,HE4:1500 pmol/L。9月29日行腹腔镜检查术+腹膜病灶活检+左侧附件切除术,术后病理临床诊断:卵巢癌高级别浆液性癌ⅢC期。


2016-10-05、10-28行TC方案辅助化疗2次。2016-11-24行卵巢癌根治术(肿瘤细胞减灭术),达到R0(开腹全子宫+右侧附件切除+肠系膜病灶切除术+腹膜活检+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结切除术),术中同时予以顺铂60 mg冲洗盆腹腔。术后病理显示大网膜、右侧卵巢高级别浆液性癌(化疗后),累及子宫浆膜面、肠系膜肿块、右结肠旁沟腹膜肿块均见癌组织累及,全子宫表现为增生期子宫内膜、慢性宫颈炎,右侧输卵管未见明显病变,淋巴结未见癌转移。


2016-12-03至2017-04-10行TC方案(D1多西他赛100 mg 静滴+D2卡铂 550 mg 静滴)化疗6次,CA125降至11.8 U/ml。2017-06-05、07-04行紫杉醇单药巩固化疗2次。之后复查肿瘤标志物均正常。


2017-12-22、2018-01-10、01-31、02-18、03-12行TP+B方案化疗5次[多西他赛115 mg+顺铂115 mg+贝伐珠单抗400 mg(7.5  mg/m2)],化疗后患者恶心呕吐明显予化疗减量。2018-04-13、05-07行TP方案治疗(多西他赛115 mg+顺铂100 mg)。


为了延长患者的PFS,降低复发风险,同时延长PFI,增加再次含铂化疗的获益,计划给予患者维持治疗。


PARP抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,一系列高级别循证医学证据表明,在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的PFS。奥拉帕利是最早获批用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂,基于Study19和SOLO2研究,其获批用于铂敏感复发后含铂化疗达CR或PR患者的维持治疗,无论BRCA是否突变。


本例患者虽2017-01-10基因检测结果为BRCA1/2野生型,但为铂敏感复发性卵巢癌,符合PARP抑制剂维持治疗的适应证,遂于2018-07-06起开始服用奥拉帕利(香港上市的胶囊剂型)400 mg bid。


2018年8月22日,奥拉帕利片剂获得国家药品监督管理局批准,成为首个在大陆地区获批上市的PARP抑制剂。自2018-09患者开始使用奥拉帕利(大陆上市片剂)300 mg bid,复查疾病稳定至今,无明显不良反应。期间2019-04-14复查发现贫血,给予琥珀酸亚铁对症治疗后缓解。截至目前,患者已使用奥拉帕利维持治疗31.5个月,CA125正常,影像学检查无异常,表明奥拉帕利维持治疗效果显著,且安全性良好,是实现长期获益的极佳选择。


专家点评


冯炜炜教授点评

10.jpg

冯炜炜 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科主任,主任医师,博士生导师 ;

中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤专业委员会第一届委员会委员; 

上海市医师协会妇科肿瘤分会第一届委员会委员;

上海市医师协会妇产科分会第二届委员会委员;

上海市医学会妇科肿瘤学专科分会第三届委员会委员;

中国老年医学学会妇科分会第一届委员会委员;

上海市妇科质控专家委员会委员;

中国妇幼保健协会妇科智能(AI)医学专业委员会委员;

第五届上海市医学会医疗事故技术鉴定专家;

《现代妇产科进展》第五届编委会编委。

擅长:妇科常见病如宫颈癌前病变、子宫肌瘤、内膜异位、卵巢囊肿等腹腔镜微创手术治疗;妇科恶性肿瘤如子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的手术及综合管理。


本例患者2016年9月29日第一次手术。腹腔镜检查+腹膜病灶活检过程中发现,由于肿瘤负荷过大,无法做到满意减瘤,所以建议患者先做2次新辅助化疗。2016年11月,进行第二次手术,全子宫、附件、肠系膜、大网膜切除,术后6次TC化疗。2017年12月,复查CA125升高,MRI 显示肝脏、脾小结节,怀疑复发转移,给予7次化疗。2018年7月,开始奥拉帕利维持治疗至今已经30余个月。


奥拉帕利是获批最早、数据最为完善的PARP抑制剂,支持其获批的关键研究Study 19研究是针对铂敏感复性发卵巢癌患者的Ⅱ期临床研究。其结果显示,奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月(8.4个月 vs. 4.8个月),复发或死亡风险降低65%。亚组分析显示,BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月(11.2个月 vs. 4.3个月),复发或死亡风险降低82%;BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月(7.4个月vs. 5.5个月),复发或死亡风险降低46%。


本研究初步表明,无论BRCA是否突变,奥拉帕利均能够延长铂敏感复发患者的PFS,使患者获益。基于Study19研究以及此后SOLO2研究中进一步的结果,奥拉帕利获批用于铂敏感复发性卵巢癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。


本例患者在一线含铂化疗治疗结束后8个月复发,属于铂敏感复发,根据当时国际上的指南/意见,符合使用PARP抑制剂的条件。但当时正是PARP抑制剂这类靶向药刚刚走进中国的时候,能接触到这一药物的患者少之又少,甚至国内还没有明确的治疗指南和意见。同时根据研究数据可以看到,相比具有BRCA突变的少数患者(占卵巢癌患者的25%),不具有BRCA突变的大多数患者治疗更加困难,疗效相对较弱。而本例患者正是一位BRCA野生型的患者,并非PARP抑制剂维持治疗的优势人群,奥拉帕利能为她带来多少获益是大家十分关注的问题。


2020年ASCO会议上,一项专门探讨奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的non-gBRCAm PSR人群中疗效的单臂IIIb期研究——OPINION研究,公布了最新的中期分析数据。该研究入组患者以2线复发和含铂化疗PR为主,超过80%的患者为BRCA突变阴性(gBRCA和sBRCA均为突变阴性)。


截至2019年11月15日,中位PFS为9.2个月,HRD阳性(含sBRCA阳性)患者的PFS为10.9个月,HRD阳性(不含sBRCA阳性)患者的PFS为9.7个月,均长于HRD阴性患者(PFS 7.3个月)。6个月PFS的比例为65.6%,12个月PFS的比例为37.0%,中位至首次后续治疗或死亡时间(TFST)为13.4个月。研究进一步证实了奥拉帕利在non-gBRCAm PSR卵巢癌患者中的疗效。


经过两年多的用药和随访,可以肯定地说,本例患者十分幸运。第一点在于她可能是国内第一批使用奥拉帕利的患者,第二点在于,尽管她不具有BRCA突变,但通过奥拉帕利维持治疗,已经将无铂间期拉长到30+个月,并且还在继续延长,这非常难得,具有非常重要的临床意义,也为其他BRCA野生型PSR卵巢癌的用药提供了指导作用。从另一个侧面推测,由于患者为铂敏感,维持治疗有效,她极有可能是HRD阳性患者,进一步说明BRCA基因以及HRD状态的确定对于药物的选择及预后的评估有重要价值。


需要注意的是,尽管靶向药物相比化疗不良反应较轻,但仍然会有一定的不良反应。奥拉帕利常见的不良反应有恶心、呕吐、贫血等,但大多为1~2级,较易于管理。


本例患者在用药过程中,也曾出现贫血症状,通过对症治疗得到缓解。因此,临床上使用PARP抑制剂维持治疗,出现不良反应时无需过度担心,保持监测、合理控制、减少不良事件的发生,与患者沟通并保证用药的依从性,才能使药物疗效达到最佳。


余进进教授点评

11.jpg

余进进 教授

主任医师,教授,硕士生导师;

无锡市江南大学附属医院(原第四人民医院)妇产科(省级临床重点专科)主任;

美国妇科腔镜医师协会会员;

全国普通高等医学院校五年制临床医学专业“妇产科学”副主编;

中国癌症基金会宫颈癌筛查协作组成员;

卫生部临床医生科普项目医学科普专家;

江苏省医师协会妇产科分会副会长;

江苏省医学会第九届妇产科分会副主任委员;

江苏省医学会妇科肿瘤分会委员;

江苏省医学会妇科肿瘤学组副组长;

江苏省医学会宫颈病变学组副组长;

无锡市首席医师(妇科专业);

无锡市医学会妇产科分会名誉主任委员;

无锡市医学会妇科肿瘤分会主任委员;

无锡市第三届名医;无锡市妇产科质量控制中心主任;

江苏省五一劳动模范;无锡市有突出贡献的中青年专家。


卵巢癌患者维持治疗的长期获益和安全性是大家十分关注的问题。近年来,PARP抑制剂用于铂敏感复发患者维持治疗的研究取得较大突破,已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。以下我们将从研究证据来探讨PARP抑制剂维持治疗的这两方面内容。


Study 19研究是第一项探索PARP抑制剂用于卵巢癌患者维持治疗的研究,首次证明PARP抑制剂用于铂敏感复发患者疗效显著,且不论患者是否具有BRCA突变,无论是从统计学上还是从临床意义上而言。


Study19研究也是目前随访时间最长的PARP抑制剂研究,有着超过6年的疗效和安全性数据。随访数据显示,不考虑BRCA1/2突变状态情况下,观察到奥拉帕利相对于安慰剂具有总生存获益趋势,有11%的患者使用奥拉帕利超过6年未有进展,而安慰剂组仅1%。同时长期获益的人群中,BRCA突变和野生型患者比例类当,分别为11%和12%,进一步说明奥拉帕利的获益不局限于BRCA突变阳性患者,阴性患者同样能够长期获益。


SOLO2研究是Study 19研究的III期验证性试验,结果显示,在复发患者中,奥拉帕利组的无进展生存期比安慰剂组长13.6个月,达到19.1个月。剔除交叉治疗的患者之后,中位总生存期16.3个月。这意味着以往5年生存率不到30%的卵巢癌患者,通过维持治疗,生存率达到40%,成为唯一一种可以显著延长复发卵巢癌患者总生存期的PARP抑制剂。


以上证据均表明,奥拉帕利维持治疗可使PSR卵巢癌患者长期获益,不论BRCA突变状态如何。本病例为一位BRCA野生型铂敏感复发性卵巢癌患者,初次复发治疗后及时服用奥拉帕利进行维持治疗。服药至今已有30余个月,期间复查病情稳定,肿瘤标志物无异常,影像检查无异常,患者耐受良好,极大地延长了无铂间期的同时,也使患者的生活质量得到保障,再次验证了奥拉帕利的卓越疗效。


从安全性来讲,奥拉帕利的血液系统不良反应主要有贫血、中性粒细胞减少及血小板减少,胃肠道不良反应主要有恶心、呕吐以及腹泻,其他不良反应可以忽略不计。和其他目前国内外已上市的PARP抑制剂对比来看,可以看出奥拉帕利在安全性方面的优势(下表)。


01.png


SOLO2研究中,开始奥拉帕利治疗2年后,约70%的患者依然按照起始剂量300 mg BID服药,患者长期用药依从性好,且无累积毒性,开始使用耐受后不良反应少,适于长期维持治疗。且随着治疗时间延长,治疗相关不良反应发生率、剂量调整和终止治疗比例基本一致。


OPINION研究中72例患者(26%)出现≥3级不良反应事件(AEs),严重不良事件(SAEs)发生率为19%,无AEs相关死亡事件。AEs导致的暂停治疗、减量治疗及停药发生率分别为39%、15%和7%。安全性数据与既往研究相似,且与既往其他PARP抑制剂的同类研究数据相比,奥拉帕利安全性更优,3级以上AEs和减量治疗发生率更低。


本例患者服药初期曾出现PARP抑制剂最为常见的贫血不良反应,通过对症治疗得到解决,未曾减量,坚持用药至今无明显不良反应,身体状态良好,生活质量得到保证,也体现出奥拉帕利的安全性。长期用药以来,患者耐受良好,极大地延长了无铂间期的同时,也使患者的生活质量得到保障,是十分成功的维持治疗。随着相关临床研究的不断开展和深入,相信奥拉帕利未来能够带给大家更多惊喜,造福更多卵巢癌患者。


- END -