5.18日下午，国产二价HPV疫苗亮相于湖北省妇幼保健院并将首剂接种给一位10岁女孩，随后其陪同母亲彭女士也接受了疫苗注射。作为一名产科医生，彭女士对宫颈癌疫苗有一定的认知基础。在对国产与进口疫苗进行认真对比之后，因为国产疫苗与进口疫苗对宫颈癌的预防效果相同，价钱却只有一半，且只需要网上预约接种无需排队而选择国产疫苗，成为国内“第一个吃螃蟹的人”。国产疫苗的投产暗示着我国已经走出了预防宫颈癌只能依赖国外进口疫苗的尴尬处境。并且在首针国产HPV疫苗接种的同时，多地（如海南、云南等）已经开始陆续准备进行国产疫苗的招标采购。


本次在武汉接种的国产疫苗，为二价HPV疫苗，年龄在9-45岁之间的女性均可接种。14-45岁者应在第0、1、6个月完成三剂的注射，而9-14岁的青少年女性在第0、6个月完成两次注射即可。


什么是HPV？


HPV是人类乳头瘤病毒（human papilloma virus）的简称，是目前明确与肿瘤感染有关的病毒之一。HPV家族非常壮大，目前保守估计已有超过150位成员，而与宫颈癌相关的主要为其中的14种。其中，16型和18型所导致的宫颈癌4-6，占到HPV感染宫颈癌的70%7。因此为了对抗这两种HPV病毒减少宫颈癌的发病率，二价HPV疫苗于2006年在美国问市。紧接着，2007年和2014年，四价和九价HPV疫苗相继上市。


“价”是指可以预防的病毒的种类。四价、九价，顾名思义就是可以分别预防四种（6、11、16、18亚型）及九种（6、11、16、18、31、33、45、52、58亚型）常见的HPV病毒。目前我国对于这三种疫苗均有进口上市，使用的覆盖范围也在逐渐扩大。


三种HPV疫苗，该如何选择呢？


我国《子宫颈癌综合防控指南》把13~15岁青年女性作为宫颈癌疫苗的重点接种对象。而在实际接种中，适龄女性并没有得到HPV疫苗的有效覆盖，主要是由于公众对于三种疫苗存在认知偏差：目前大家普遍认为，九价HPV疫苗能对抗九种HPV病毒，数量最多，对宫颈癌的预防效果最好，因此即便在国内市场二价和四价HPV疫苗已可预约接种的情况下，大部分人仍然选择摇号排队等待九价疫苗的接种，从而错过最佳接种年龄8。数据显示，近年来我国HPV疫苗市场中九价苗的销量已经在两年内迅速增长并超过1/4，而最早上市的二价苗仅占市场的7%。


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三中疫苗接种比例


更有一大部分青少年女性由于对HPV疫苗认知程度较低，甚至其父母认为孩子年龄还小不会在短时间内有性生活而不考虑接种HPV疫苗。事实上，正如前文介绍，70%的宫颈癌是由16和18型HPV病毒引起。二价HPV疫苗对于宫颈癌的预防率已经高达70%以上，对于以上这两种HPV亚型相关疾病的预防率更是达到98.1%，因此四价和九价HPV疫苗在宫颈癌预防方面只能是锦上添花，并没有太多提升空间。而且二价HPV疫苗对接种者的适用年龄范围是最广的，9-45岁女性均可接种二价HPV疫苗。这也是国产二价疫苗首位接种者-10岁女孩选择二价苗的原因之一。


那么既然如此，为何相比二价苗，四价和九价苗的需求量却逐渐增加？当然，对于宫颈癌，我们能对抗的HPV病毒亚型越多，患病的几率就越小。不仅如此，二价、四价、九价疫苗可预防的疾病种类也有所不同。就HPV病毒来说，它不仅是引发宫颈癌的罪魁祸首，还能引起如口咽癌，男女生殖器疣，肛门癌等多种疾病9，10。因此，在二价HPV疫苗的基础上，四价和九价疫苗新增的对抗HPV病毒其他亚型的功能还能有效预防一些除宫颈癌以外的其他疾病。例如与二价苗几乎同时上市的四价苗主要针对HPV6、11、16、18亚型，其中6、11亚型可引起尖锐湿疣，因此四价苗除了可预防宫颈癌外，还可预防尖锐湿疣。三种疫苗差异比较具体见下表。


三种疫苗差异
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说这么多，直接上干货。这三种HPV疫苗，我们该如何选择呢？


女性16-26岁处于接种九价HPV疫苗的最佳年龄段。因此16-26岁还未有过性生活的女性建议直接接种九价HPV疫苗，在第0、2、6个月时完成三针注射即可。年龄再小一点的9-20岁的青少年女性因为年龄限制，目前只能接种二价疫苗。值得注意的是，若接种进口二价疫苗，需要在第0、1、6个月里完成三剂注射。而针对9-14岁的接种者本次国产二价苗只需要在第0、6个月完成两针注射即可。作为HPV疫苗最广泛的接种群体，20-45岁的女性可从经济角度（四价稍贵于二价）、想要预防的疾病种类的角度或伴侣是否接种过HPV疫苗（男性接种也是对性伴侣的一种保护）的角度考虑选择接种的疫苗种类（若男性伴侣已接种过疫苗，从经济角度可考虑选择接种二价疫苗）。但是，目前在国内因为HPV疫苗价格高产量低，暂时还未开放男性接种。有条件的可以考虑去国外接种哦~~


国产HPV疫苗：新机遇，新希望！


早在2002年，国外HPV疫苗还未上市前，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术中心便开始了HPV疫苗的立项研究。由于疫苗不同于药物，疫苗往往需要对受试者进行长时间的观察确定疫苗的预防效果，加之中国对疫苗类生物制剂的严苛通过标准，这支疫苗的研发生产上市，历时18年，期间光三期临床就耗时10年，参与人数七千多人，安全性值得信赖8。其实此次在国产二价苗上市前，已有多个东南亚国家与中国签订了进口中国二价HPV疫苗的协议。除此之外，国产第二代HPV疫苗（九价）已完成II期临床试验，并且于2020年在多地启动III期临床。


预防原理方面，目前所有上市的HPV疫苗，均用HPV的L1蛋白自组装的病毒样颗粒（VLP）作为病毒模拟物，引发机体应激反应，从而诱发自身抗体的生成9。


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HPV预防机理


L1蛋白的表达体系众多，与GSK的二价HPV疫苗的昆虫细胞生产体系和默沙东的四价和九价疫苗的酿酒酵母生产体系10不同，国产疫苗采用大肠杆菌生产体系，成本大大降低，与人体契合度却更高，也更加安全，因此二价HPV疫苗定价为329元/支，有更高的性价比。


虽然HPV疫苗，尤其是九价HPV疫苗在国内还处于供不应求的阶段，但国产二价HPV疫苗的上市，使我国成为了继美英之后第三个可以HPV疫苗自主供应的国家，也让我们看到了国产四价、九价苗的未来，和HPV疫苗普及的希望。很多人认为国产二价苗既已取得成功，应进一步加大力度，尽快将国产九价疫苗投产问世以及将HPV疫苗纳入计划免疫。针对此问题，深圳市人力资源和社会保障局于2018年修订了纳入医疗保险个人账户支付范围的预防接种生物制品目录，从4月10日起，新增8个可刷医保的疫苗品种，其中就包括二价及四价HPV疫苗。2019年两会期间，人大代表徐建贤向十三届经济全国人大二次会议提交了《关于接种宫颈癌疫苗纳入医疗保险报销范围的建议》。


当然，近几年我国在HPV疫苗领域上发展迅猛，如果能实现HPV疫苗的尽快普及和纳入医保报销当然会是我国的又一喜讯，但目前来看实现的几率并不大。因为我国和西方发达国家不一样，我国人口众多，现阶段将高成本的HPV疫苗纳入医保将会给政府带来过大的经济压力。另外，国产二价HPV疫苗经历了18年才上市，九价苗何时才能完成临床实验入市？目前，最好的办法就是根据疫苗的研发生产使用情况采取渐进性的措施。比如在药企的HPV疫苗生产力成熟的情况下，国家可以考虑将二价苗率先纳入计划免疫。这样既满足了大部分女性的需求，又不会给国家带来过重的经济负担。如果自己有经济能力，可以自行选择接种四价苗或九价苗，一步步来，这样对于中国这种国情复杂的国家来说更有实施的可能。


参考文献：

1.新华社. 我国研发新一代HPV疫苗,有望预防99%宫颈癌[J]. 医师在线, 2019, 009(002):P.4-4.

2.华春婷, 孙思源, 程浩,等. 基于人乳头瘤病毒主要衣壳蛋白L1的疫苗研究进展[J]. 中华微生物学和免疫学杂志, 2019, 39(10):788-793. 

3.Alireza, Sanchooli, Khosrow,等. VLP production from recombinant L1/L2 HPV-16 protein expressed in Pichia Pastoris.[J]. Protein & Peptide Letters, 2018. 4.Zhuang R Y , Xu H G . Gender-neutral HPV vaccination in developing countries–is it time?[J]. Public Health, 2020, 179:66-67.

5.Human Papillomavirus: A Hidden Epidemic in the United States

6.Human papilloma virus (HPV)

7. Daron Brown. High Sustained Efficacy of a Prophylactic Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) (Types 6, 11, 16, 18) L1 Virus-Like Particle (VLP) Vaccine against Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) grades 2/3 and adenocarcinoma in situ (AIS)[J]. cancer research, 2007, 67:LB-187-LB-187.

8.张师前, 王凯. HPV疫苗在中国的应用现状[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 35(10):1090-1095.

9.Klussmann J P , Mooren J J , Lehnen M , et al. Genetic Signatures of HPV-related and Unrelated Oropharyngeal Carcinoma and Their Prognostic Implications[J]. Clinical Cancer Research, 2009, 15(5):1779-1786. 

10.Parkin D M , Bray F . Chapter 2: The burden of HPV-related cancers[J]. vaccine, 2006, 24(supp-S3).