宫颈癌是世界上最常见的妇科恶性肿瘤。数据显示，亚洲国家子宫颈癌发病例数中约22%出现在中国。2014年国内有10.2万例宫颈癌新发病例，占女性恶性肿瘤发病总例数的6.04%，且近年呈现出年轻化的趋势。临床证实高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）持续感染是导致宫颈癌最主要的病因。本文结合HPV感染现状，预防性HPV疫苗的有效性、安全性等问题进行阐述。


1、HPV感染现状


HPV是一种主要通过性传播的嗜上皮性双链环状小DNA球形病毒。目前已知的HPV基因型至少有200多种，它们按照致癌性高低分为高危型HPV（HR-HPV）和低危型HPV（LR-HPV）。低危型HPV包括HPV6/11/40/42/43/44/54/61/72等，主要引起生殖器疣；高危型HPV包括HPV16/18/31/35/39/45/51/52/ 56/58/66/68等，导致了98.8%宫颈原位癌和90.6%宫颈浸润癌的发生。


HPV感染是最常见的生殖系统的病毒感染，不同国家和地区间的HPV感染率和型别存在差异。对1986～2016年共32项研究进行系统评价和荟萃分析显示，全球HPV感染率为11%。全球HPV标准化感染率分国别范围为1.6%～41.9%。中国女性HPV感染率存在地区差异，总HR-HPV感染率为17.7%，其中农村为18%，城市为15.2%。


在全球范围内，约70%的宫颈癌由HPV 16/18引起。HPV16为世界上所有地区中最常见的类型。HPV18感染率仅次于HPV16，和其他致癌基因型（HPV31、HPV39、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58和HPV59）的感染率很接近。而对国内37个城市共120772例女性的HPV感染型别进行调查提示，国内最常见的三种HR-HPV为HPV16/52/58。在发生低级别和高级别宫颈上皮内瘤变的患者中，HPV52/16/58是最主要感染型别；在宫颈癌患者中，HPV16/18是主要感染型别。已感染某种类型HPV的女性可能会同时继发感染其他致癌的类型。


HPV感染在＜25岁人群中最为常见，虽然大多数感染为一过性，但持续的HR-HPV感染可能会导致癌前病变和宫颈癌。研究发现：HPV感染持续＞12个月，发展为CIN2+的风险为21%（95%CI=15%～28%）。对于年龄＜30岁且HPV16持续感染≥12个月的女性，诊断CIN2+的风险最高（53%；95％CI=29％～76％）。因此，宫颈癌的一级预防在于阻断HPV感染。WHO指出接种HPV疫苗是宫颈癌一级预防最有效的措施，它的出现使宫颈癌的防治体系变得更为完善。


2、HPV疫苗概述


HPV疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗两种。治疗性HPV疫苗即通过触发细胞介导的免疫反应以治疗已确定的HPV感染和HPV相关恶性肿瘤的疫苗。因为HR-HPV的早期蛋白E6和E7是恶性肿瘤发生和维持必需的，且在正常细胞中不存在，因此，E6和E7蛋白是治疗性疫苗的理想靶抗原。目前治疗性疫苗仍在临床试验阶段。本文主要介绍预防性HPV疫苗。


1991年，Zhou等首次发现HPV16的衣壳抗原L1可自组装成具有高免疫原性和保护性的病毒样颗粒（VLP），它的形态学和抗原性高，类似于原生病毒体，能诱发机体产生中和抗体结合病毒颗粒，阻止其侵入宿主细胞，同时它不含病毒DNA，故不具有毒性和感染性。目前商业上可获得的HPV疫苗均基于此研发而成，包括以下三种：①Cervarix®，二价，HPV16/18疫苗；②Gardasil®，四价，HPV6/11/16/18疫苗；③Gardasil®-9，九价，HPV6/11/16/18/31/ 33/45/52/58疫苗。三种疫苗均不包含抗生素或防腐剂。二价疫苗利用杆状病毒表达系统在源于粉纹夜蛾的Hi-5 Rix4446细胞中表达而获得特定的HPV L1蛋白质，辅以氢氧化铝和3-O-脱乙酰基-4-单磷酰基脂质A组成的佐剂系统（ASO4）。四价和九价疫苗使用的是酵母基质生产的特定HPV L1蛋白质，以无定形羟基磷酸铝硫酸（AAHS）作为佐剂。基于HPVL2病毒衣壳蛋白的疫苗目前也在探索中。


预防性HPV疫苗的最佳接种时机在初次性生活之前，即首次暴露于HPV感染之前。接种目标是直接降低疫苗接种者HPV感染的风险，间接降低人群中疫苗覆盖的HPV类型整体感染率，即群体免疫。HPV疫苗接种计划于2007年在澳大利亚首次实施，研究显示计划实施9年后该国疫苗覆盖的HPV类型相关发病率下降了92%（表1）。



3、HPV疫苗的免疫原性和有效性


以L1 VLP为基础的HPV疫苗具有较强的体液免疫活性，中和抗体滴度通常是自然感染的10～100倍，并在1～2年内达到平稳状态，但其对已有感染无保护作用。已获批的几种HPV疫苗，均可对HPV16/18持续感染提供高而持久的保护效果。模型结果表明，仅在女孩中接种HPV疫苗仍可观察到群体免疫效果，并且只有对女孩接种覆盖率达到70%～80%，HPV疫苗才具有成本效益。尽早接种疫苗能有效降低宫颈癌发病率，目前应用HPV疫苗的100多个国家和地区的研究结果均显示出其降低宫颈癌发病率的显著效果。既往研究假设2006～2012年，对中国9～15岁女孩均给予HPV疫苗接种，预计宫颈高度癌前病变将减少61.2%，宫颈癌发病率和死亡率将都下降71.8%。


3.1  二价疫苗  二价疫苗采用ASO4专利佐剂系统，有助于诱导和维持高效持久的免疫应答。与Gardasil相比，注射Cervarix的受试者HPV16及HPV18抗体滴度相对较高。苏格兰1项为期7年，包含8584例样本的横断面研究（1988～1995年的出生队列）显示：对12～13岁女性接种3剂二价HPV疫苗，接种率为89.1％，7年后16型和18型HPV的流行率从30.0％显著降低到4.5％。国内二价疫苗上市前，研究结果显示：国内二价疫苗上市前，1项包含6051例18～25岁女性的临床试验（序号HPV-039）研究了二价疫苗预防HPV16/18相关的CIN1/2/3或原位腺癌的效力，其在接种了3剂次疫苗且至少获得1次接种后抗体检测结果的人群中为93.2%（56.1%～99.8%）；在第0，1，和（或）6个月接种至少1剂次疫苗的所有接种人群中为88.0%（49.6%～98.7%）。在14个国家进行的大规模随机双盲对照研究表明，二价HPV疫苗在未接种过HPV疫苗的人群中是有效的。它针对HR-HPV16/18引起的CIN3+的保护效力为100%，针对所有HR-HPV引起的CIN3+的总体保护效力为93.2%。


3.2  四价疫苗  四价疫苗是全球第1支上市的HPV疫苗，它具有良好的免疫原性。默沙东公司在对16～23岁女性受试者首剂接种后第9年的型别特异性抗体滴度进行分析，抗HPV6/11/16/18的IgG血清阳性率分别为97.6%，96.3%，100%和91.4%。1项对来自丹麦、冰岛、挪威和瑞典的妇女接受3剂量四价疫苗的为期12年的随访研究显示，与未接种疫苗人群相比，四价疫苗接种人群中HPV16/18 相关CIN2 +病例发生例数为0。另外，1项对24～45岁血清学阳性但DNA阴性人群随访4年的国外临床试验结果显示，接种至少1剂次四价疫苗对包括HPV16/18型在内的CIN等HPV相关病变的保护效力为66.9%。1项随机双盲安慰剂对照II期研究显示，接种四价HPV疫苗能使疫苗覆盖类型的HPV感染及相关病变综合发生率下降90%，并能为人群提供长达10年的持久保护。


3.3  九价疫苗  九价疫苗是目前可预防HPV感染种类最多的疫苗。1项丹麦的研究评估了丹麦九价HPV疫苗接种的效果，发现九价疫苗能使患者发生宫颈病变(宫颈上皮内瘤样病变2/3级，3级)的风险降低80%。由美国默沙东公司发起的Ⅱb期和Ⅲ期临床试验发现，九价和四价疫苗所产生的针对HPV6/11/16/18型抗体滴度差异无显著性，且九价疫苗对预防HPV31/33/45/52/58型导致的CIN2+、外阴上皮内瘤变（VIN）2～3级和阴道上皮内瘤变（VAIN）2～3级更为有效。


WHO指出，进行三剂接种方案后，二价疫苗可保持至少10年的抗体高滴度，四价疫苗至少为9.9年。对于九价疫苗，目前数据显示可在至少5年内提供有效的抗体保护。HPV疫苗能否提供更远期的保护需要更多临床试验来证实（表2）。



4、HPV疫苗的安全性


2017年WHO疫苗安全咨询委员会最新发表的评估性意见认为：目前没有证据提示HPV疫苗存在安全性顾虑，并且HPV疫苗耐受性良好，大部分征集性不良反应为轻度至中度。中国临床试验观察到在接种二价和四价疫苗可能发生的征集性不良反应如下：①十分常见（发生率≥10%）：全身有发热、疲劳、肌痛、头痛的症状，局部有疼痛、红斑、肿胀的症状。②常见（1%≤发生率＜10%）：全身有腹泻、超敏反应、咳嗽、恶心、呕吐的症状，局部有硬结、瘙痒的症状。③偶见（0.1%≤发生率＜1%）：全身有皮疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹。1项针对16～26岁亚洲女性的随机双盲试验显示：九价疫苗接种者发生接种部位不良反应的概率稍高于四价疫苗接种者，发生率分别为81.9%～87.5％（7071例）和77.7%～83.1％（7078例）。接种部位最常见的（＞2%）不良反应从高到低依次为疼痛、肿胀、红斑和瘙痒。九价疫苗组和四价疫苗组发生全身性事件的概率相近(55.8%和54.9%)，且均具有自限性。


针对二价和四价疫苗的注册试验均未发现由接种疫苗产生的严重不良事件。九价疫苗试验发现，可以归因疫苗严重不良事件的比例＜0.1%。全球疫苗安全咨询委员会 (GACVS) 通过审查来自美国、澳大利亚、日本等国家以及疫苗生产企业的共超过1.75亿剂次HPV疫苗上市后的安全性监测数据, 特别是疫苗不良事件方面的数据，认为HPV疫苗不存在安全性顾虑。15项研究对四价疫苗上市9年内的安全性监测数据汇总显示：严重不良事件的发生率和背景事件发生率差异无显著性，包括不良妊娠结局、自身免疫性疾病（格林巴利综合征和多发性硬化等）、过敏性反应、静脉血栓栓塞症和卒中。对二价疫苗上市后安全性检测综述发现，怀孕期间接种疫苗并不影响怀孕结局；接种九价疫苗的人群和一般人群发生妊娠不良结局的比例相比未明显增高；九价疫苗和四价疫苗接种人群发生活产、分娩困难、自然流产和晚期胎儿死亡的比例相似。


5、小结


接种HPV疫苗可大大降低人群HPV感染率，进而减少宫颈癌及其癌前病变的发生。HPV疫苗的应用刻不容缓，但未来仍需更多的临床试验数据来证实它的有效性和安全性。同时，期待不久的将来生产出与中国人HPV感染类型更加相适应的预防性HPV疫苗。