[摘要]卵巢转移瘤（Secondary tumors of the ovary , STOs）占卵巢恶性肿瘤10-25%，大多来源于乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌和阑尾癌，容易误诊为原发性卵巢癌。免疫组织化学是主要鉴别诊断方法，基因表达谱分析是重要补充，STOs患者预后较差，肿瘤细胞减灭术对于部分患者有益。


[关键词]卵巢转移瘤；免疫组织化学；预后；肿瘤细胞减灭术


[Abstract]  Secondary tumors of the ovary (STOs) accountfor 10–25% of all ovarian malignancies. The most common tumors that give riseto ovarian metastases include breast, colorectal, endometrial, stomach, andappendix cancer, and which are infrequently misdiagnosed as primary ovarian cancer.Immunohistochemistry plays an important role in distinguishing primary ovarian tumorsfrom extra-ovarian metastases and, furthermore, gene expression profiling hasbeen proven effective in determining the origin of cancer of unknown primarysite. Patients with STOs have a generally poor prognosis, cytoreductive surgerymay provide a survival benefit in select sub-groups of patients.

 [Keywords]  Secondary tumors of the ovary; Immunohistochemistry; Prognosis;Cytoreductive surgery.


Friedrich Ernst Krukenberg于1896年描述了一种“新型”卵巢肿瘤，命名为“癌性粘液细胞纤维肉瘤”，5年后Kraus揭示了该肿瘤的转移性特征，并更名为“Krukenberg tumor（KT）”--印戒细胞癌，70%的KT来源于胃。尽管KT在卵巢转移瘤（Secondary tumors of the ovary , STOs）中颇负盛名，但比例仅占30-40%。此外来源于其他部位的STOs，包括结肠癌、乳腺癌、小肠癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤等。STOs病灶较小，临床症状不典型，经常被误诊为原发性卵巢癌，目前对其临床诊断、治疗等尚缺乏统一认识，本文总结当前有关STOs的流行病学，发病机制和诊断及治疗等相关进展，以期为临床医生提供参考。


一流行病学


STOs占卵巢恶性肿瘤的10-25%[1]，原发部位广泛，包括：乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌和阑尾癌、小肠癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤等。流行病学数据差异很大，有明显的地域性，间接反映了原发癌在这些国家的发病率。欧美国家STOs大多来源于乳腺癌和结直肠癌，在日本和韩国胃癌占STOs的比例分别为23.4%和30.4%，在荷兰仅占4.5%。发病年龄与原发肿瘤有关，源于肠道者年龄偏大，源于乳腺者大多年轻，KT患者中位年龄仅45岁，总体发病年龄较卵巢原发癌偏低[ 2 ]。


二、肿瘤转移的亲器官性及STOs发病机制


一个世纪前人们就发现肿瘤定向转移倾向，即转移的亲器官性，亲器官性是原发肿瘤固有的分子特性与转移部位微环境的相互协同。Crobach比较了26例结直肠癌（CRC）患者STO体细胞突变特征，发现原发灶呈现出更多基因突变，由此提出亚克隆假说，认为原发肿瘤存在大量亚克隆，其中某些亚克隆具有定向转移至卵巢的能力[3]。由于大多数卵巢高级别浆液性癌是输卵管纤毛起源，随后转移至卵巢，推测STOs是否和卵巢高级别浆液性癌拥有共同的分子特征，与卵巢亲器官性相关？特异性分子标记可预测肿瘤定向转移潜能，乳腺癌和肺癌相关脑、肺和骨转移的分子标记现已确定，但卵巢定向转移的分子标记尚不清楚。


STOs卵巢转移机制尚不清楚。不同的肿瘤来源转移途径不同，血行扩散在结肠癌中最常见，结直肠癌STO血管侵袭率达67％，淋巴管侵袭率几乎为0 ；逆行淋巴转移常发生在胃癌，原因在于胃粘膜下淋巴管丛丰富，癌细胞容易通过乳糜池扩散至卵巢，而且腹膜后淋巴结转移常导致淋巴管阻塞，淋巴液也可逆流进入卵巢。由于STOs肿瘤大多表面光滑，腹腔种植途径相对少见，但晚期胃肠道肿瘤的扩散往往多个途径发生。


三、STOs的诊断


STOs容易误诊为原发性卵巢癌，结肠起源者误诊率高达45％。40％STOs以转移症状首发，特别是结肠癌和胃癌，对于附件区包块均不能排除转移瘤可能。辅助检查方法包括：肿瘤标记物，影像学，消化道内镜等[2]，确诊需要依靠组织病理学检查，必要时行免疫组化检查，大约15％的病例原发肿瘤不明[1]。


1.临床表现 总体来讲，卵巢原发与继发性肿瘤症状无明显区别[3]。表现为腹痛（42％），绝经后出血（18％），体重下降（6％），39％的患者合并腹水。STOs可引起卵巢基质黄体化和性激素分泌，导致异常子宫出血，多毛症和男性化罕见；源自阑尾癌的STO可表现腹膜假性粘液肿瘤特征。


2. CA125和其他肿瘤标志物80％上皮性卵巢癌和70％STOs患者血清CA125升高[2,4]，术前血清CA125水平两者没有差异，检测STOs的灵敏度显著低于卵巢原发癌，但CA125 / CEA比值有助于区分CRC转移癌。其他肿瘤标志物诊断价值有限，没有预后意义，但可提供有关治疗反应的信息，术前血清CA125和CA19-9升高者预后较差[5]。


3. 影像学 影像学检查有利于确定肿瘤原发部位，超声检查、胸腹CT扫描、磁共振成像（MRI）是最常用的检查方法[6, 7]。尽管PET-CT灵敏度高，但无法检测直径<1cm病灶，无法显示FDG或无FDG摄取的肿瘤，不能区分肿瘤是原发还是继发[8]，对于未知原发部位肿瘤（CUP）PET-CT没有显著优势，不是常规推荐，仅在局部或区域治疗时有用。


4. 消化道内镜检查 CUP患者如有消化道症状、影像学或病理可疑胃肠道原发，推荐消化道内镜检查，能够获得组织病理学标本，在胃癌和结肠直肠癌高发区域是重要诊断工具。


四、STOs组织病理学和相关研究


1.  STOs组织病理学

STOs的大体特征有：肿块小（<10-12cm）[2]，双侧，分叶状，肿瘤分布在卵巢表面和/或浅表皮层。STOs一般体积小，尤其是乳腺转移癌，胃肠道（特别是结肠癌）来源者体积较大；双侧发生率高达69％[2]，在KT超过80％，但结直肠癌往往单侧[1]。肿瘤大小以及是否双侧受累是区分原发与继发性卵巢肿瘤的重要参考。


 STOs组织学特征包括：结节状生长，基质细胞增生，卵巢表面和浅表皮层浸润，卵巢门和淋巴脉管间隙受累。绝大多数胃癌STO可见粘液性/印戒细胞，乳腺STO主要组织学类型是浸润性导管癌，其次是侵袭性小叶癌[2]，子宫STO以腺癌多见，宫颈以鳞状细胞癌居多[2]，其它罕见的组织学类型包括转移性肉瘤、黑色素瘤和肺癌。在某些KT中可发现卵巢基质腺管样成分和黄体化，容易和支持细胞或支持细胞-间质肿瘤混淆，但后者很少为双侧，且不含印戒细胞。既往有恶性肿瘤病史者高度可疑STOs，对于任何卵巢肿瘤，其转移性质均不可忽视。


2. 免疫组织化学在STOs诊断中的意义

免疫组织化学检查对于STOs诊断很有帮助，原发性卵巢癌CK7阳性率达90-100％，CK20多为阴性，卵巢浆液性癌WT1和CA125染色阳性，透明细胞癌和粘液性腺癌表达阴性；浆液性和子宫内膜样癌ER阳性率超过80％，PR阳性表达率为30-70％，乳腺癌及其它生殖道肿瘤ER/PR也可阳性表达。


源自CRC的STO与卵巢子宫内膜样癌或粘液腺癌容易混淆。卵巢子宫内膜样癌表现CK7和CA125弥漫阳性，CK20、CEA、CDX2阴性，CRC则完全相反；而卵巢粘液腺癌多呈肠分化，CK2、CEA、CDX2、CA19-9表达阳性，CK7弥漫阳性，MUC5AC阳性，CK20及β-catenin表达阴性，CRC则完全不同；二肽酶1（DPEP1）是卵巢粘液腺癌标记物，与CDX2、CK7、肿瘤大小联合评估诊断的准确度可达93％[9]。


无论伴或不伴BRCA 1/2突变，乳腺癌卵巢转移并不罕见，乳腺转移癌通常GCDFP-15、乳腺球蛋白和GATA3阳性表达，而波形蛋白、WT1、CA125和PAX8大多阴性表达，原发性卵巢癌则相反；肝细胞核因子4A（HNF4A）可区别乳腺和胃转移癌（胃癌阳性，乳腺癌阴性）[10]。其它肿瘤各有不同，如肾细胞癌（CK7 -，CD10 +，RCC +），宫颈癌（p16 +，HPV+，ER/PR -），恶性黑素瘤（S-100, MART-1，HMB-45和SOX10表达阳性）。


3. 分子分析在STOs诊断中的价值 基因表达谱是鉴定CUP原发部位的有效方法[11]，可采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）或寡核苷酸微阵列技术评估信使RNA（mRNA）或微小RNA（miRNA）的表达水平[12]，80％的病例可明确原发肿瘤[11,13]，而且针对基因表达谱位点的特异性治疗可生存获益[13]。目前III期试验（GEFCAPI 04）正在进行中[14]。此外，基因组学分析（SNP）和转录组学分析对于疑难病例也可提供有价值的信息。


五、STOs的预后

STOs标志着肿瘤晚期，预后差，5年生存率低于原发性卵巢癌（18.5％vs40.0％）[15]，由于原发肿瘤不同，STOs预后略有差异：源自生殖器官的STOs预后优于生殖器官以外来源者（中位OS 48 vs 12个月）[16]，源自胰腺和小肠癌的患者预后最差[2]；首先确诊原发癌的STOs患者预后优于先确诊的STOs患者。其预后因素包括：术前血清CA125，年龄、肿瘤大小，原发部位，腹膜播散，肿瘤细胞减灭术的程度，单侧或双侧等。 此外，Smad4和KMT2D基因突变者预后不良[17]，体细胞突变分析有助于判断预后。


六、治疗

由于STOs代表不同生物学特征和预后的异质性肿瘤群组，治疗没有统一的指南，原则上基于原发肿瘤的生物学特征和病变范围，根据组织学类型和分期进行相应治疗[7]。


1. 肿瘤细胞减灭术在STOs治疗方面的作用

回顾性研究表明肿瘤细胞减灭术在特定的亚组有生存优势，肿瘤的来源是最关键的因素。多数研究证实盆腔来源的STOs比盆腔以外来源者预后好，CRC来源者预后最好，转移灶局限于卵巢接受满意的肿瘤细胞减灭术的患者可长期生存。胃源性STO患者手术的价值尚不明确[18, 19]，该类患者大多体能较差，常合并贫血、凝血功能障碍或恶病质，不能耐受手术，预后极差，而且胃源性同步STO与非同步患者间也存在差异[19]，体能状况良好、局限于卵巢的非同步STO患者行肿瘤细胞减灭术是可行的，同步转移者是否手术值得商榷，腹腔热灌注化疗（HIPEC）会有一定疗效[19]。乳腺STO患者肿瘤细胞减灭术没有生存获益[20]。 


体能状态好，局限于卵巢，CRC来源以及行满意减灭术的患者可从手术获益，与原发性卵巢癌类似，肿瘤细胞减灭术程度是重要的预后因素，R0患者预后最好，尤其是CRC患者[5]，所以对于部分STOs患者应进行最大限度的手术尝试，包括双侧附件切除，不需行盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术。


2. 肿瘤细胞减灭术后辅助化疗的意义

STOs患者术后辅助化疗可延长生存期[18,19]，铂类为基础的化疗可改善胃癌患者的生存，静脉和腹腔化疗疗效相似，而Rosa[19]认为HIPEC化疗效果更好，中位OS长（33 vs 20个月，P = 0.0005）。CRC患者术后辅助化疗也有一定作用[21]，5-氟尿嘧啶（5-FU）/甲酰四氢叶酸（LV）联合化疗仅延长PFS，奥沙利铂化疗组合较5-FU / LV效果好，不推荐伊立替康三联组合。


STOs临床表现与原发性卵巢癌类似，明确原发部位至关重要，免疫组化是重要参考，对于疑难病例可行分子分析。尽管组织来源不同，STOs患者预后很差，肿瘤细胞减灭术对于部分患者可获益，胃源性STO是否选择手术应仔细斟酌，术后辅助化疗似乎可以改善生存结局，但需要前瞻性随机试验进一步验证。