MEK1/2抑制因子在妇科恶性肿瘤治疗中的作用[1]


    丝裂原激活蛋白激酶（MAPKs）是泛素化真核信号转导酶，与细胞外信号刺激细胞内基因表达途径相关。目前，已明确哺乳动物体内的数个3层级MAPK级联途径，原型途径所涉及的蛋白和激酶网络包括Rat肉瘤蛋白（Ras蛋白），丝裂原激活蛋白激酶激酶的激酶（Raf或MAF3K），丝裂原激活蛋白激酶的激酶（MEK或MAP2K），和细胞外信号调节蛋白激酶（ERK或MAPK）。这个MAPK级联途径（Ras/Raf/MEK/ERK途径）是受体酪氨酸激酶调节的信号途径，负责调控细胞增生、细胞周期进行以及细胞迁移。在Ras/Raf/MEK/ERK级联途径的上游和其他信号途径之间有多个反应和激活分子机制，最终导致核转录因子ERK的激活。重要的下游靶点包括MEK1/2，它包括了通向ERK转录因子激活的最后一步。有多个途径能激活ERK上游的MEK，但下游没有过多的环节。MEK位于少数几个上游激活子和仅有的下游靶点之间的重要环节，故它是一个肿瘤治疗的有前景的新分子靶点。MEK抑制子是小分子，通过结合一个临近ATP结合位点的凹槽抑制MEK的磷酸化过程，降低MEK活化的程度和细胞内活化ERK的量。MEK抑制子独特的变构非结合位点允许MEK酶的特异性靶向结合，阻止了通过保守的ATP结合位点其他丝氨酸/半胱氨酸蛋白激酶的交叉反应激活。该文章综述了MEK抑制子可能有力于肿瘤中的证据、他们在恶性肿瘤的作用、以及目前用于临床试验的14种MEK抑制子的现状：曲美替尼（trametinib）、司美替尼（selumetinib）、pimasertib、refametinib、PD-0325901、MEK162、TAK733、RO5126766、WX-554、RO4987655、cobimetinib、AZD8330、MSC2015103B、and ARRY-300。

[1] Miller CR, Oliver KE, Farley JH. MEK1/2 inhibitors in the treatment of gynecologic malignancies. Gynecol Oncol. 2014;133(1):128-137.