妇产科在线APP下载
【编者按】子宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，其发生多与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关。随着HPV疫苗普及，非人乳头瘤病毒相关性子宫颈癌（HPVI-CC）发病占比上升，临床诊疗意义日益重要。HPVI-CC主要包括鳞状细胞癌与腺癌，腺癌又分胃型、透明细胞癌、子宫内膜样癌等多种亚型。
为应对疾病谱系变化，中国抗癌协会宫颈癌专业委员会组织专家制定《非人乳头瘤病毒相关性子宫颈癌病理诊断中国专家共识（2026年版）》，系统梳理其病理特征、免疫表型、分子改变及鉴别要点，以规范诊断流程、提高检出率与精准度，以期为临床精准治疗提供依据。
一、非HPV相关性子宫颈鳞状细胞癌
1.1 临床特征
非HPV相关性子宫颈鳞状细胞癌（HPVI-SCC）与HPV相关性子宫颈鳞状细胞癌（HPVA-SCC）在临床表现上具有相似性，如阴道不规则流血、下腹疼痛等，但二者存在显著差异的临床病理学特征。
1.2 流行病学特征
现有流行病学研究显示，即便在使用高灵敏度HPV检测技术的情况下，约5%~12%的子宫颈SCC呈HPV阴性状态。
1.3 病理形态学特征
HPVI-SCC的大体表现与HPVA-SCC相似，可呈外生菜花或息肉样肿物或内生浸润性生长。组织形态学上，大多数病例表现为角化型及高分化。典型角化型病变可见显著鳞状上皮分化特征（图1a），肿瘤细胞巢形状不规则，胞质丰富嗜酸性，常形成特征性角化珠及细胞间桥（图1b），可见散在单个细胞角化现象（图1c），但核分裂象相对少见；非角化型病变则缺乏角化珠形成（图1d），细胞异型性程度差异显著，既可表现为边界清晰的多边形细胞伴细胞间桥，亦可呈现合体样细胞形态（图1e），核分裂象可多可少。
1.4 免疫组化特征
高危型HPV检测在HPVI-CC的鉴别诊断中具有不可替代的核心价值。P16作为高危型HPV感染的间接标志物，其免疫组化在临床实践中展现出显著的应用优势。约95%~98%的HPVA-CC病例呈现P16蛋白弥漫强阳性表达，但需注意P16免疫组化存在局限性。极少数HPVA-CC病例会出现P16阴性，其可能的原因包括：P16基因拷贝数丢失和（或）启动子的高甲基化。此外，P16免疫组化的特异性有限，部分HPVI-CC（主要为非HPV相关性子宫颈腺癌）亦可出现阳性结果。此时，需要分子检测进一步明确HPV感染状态。高危型HPV mRNA原位杂交技术可同步检测18种高危HPV亚型，并可直观地观察到病毒在细胞内的分布情况，被公认为当前检测高危型HPV感染最灵敏和特异的分子诊断方法。
在HPVI-SCC的病理诊断中，P16免疫组化染色均表现为阴性或局灶斑驳染色（图1f），高危型HPVmRNA原位杂交检测呈阴性结果。但确有极少数子宫颈鳞状细胞癌病例，会出现P16免疫组化和HPV mRNA原位杂交检测不一致的情况，这类病例被视为灰区病例，目前难以明确定义其HPV感染相关性。现有研究表明，此类病例的预后明显差于HPVA-SCC。
此外，约20%~30%的HPVI-SCC病例中可检测到p53蛋白的异常表达，其判读标准参照外阴HPVI-SCC评估体系：p53突变型表达模式包括基底或副基底细胞层弥漫性过表达（或肿瘤细胞弥漫阳性）、完全阴性表达及胞质异常着色（图1g~h）。此外，该类型肿瘤几乎均保留鳞状上皮分化标志物的表达特征，p63及p40免疫组化检测均呈弥漫强阳性（图1i），这为鉴别诊断提供了重要的辅助依据。
程序性死亡配体1（PD-L1）检测有助于识别可能从免疫检查点抑制剂（ICI）中获益的患者。PD-L1表达的免疫组化评分主要采用综合阳性评分（CPS）计算，该评分通过PD-L1阳性肿瘤细胞与免疫细胞（淋巴细胞和巨噬细胞）的总数占存活肿瘤细胞总数的百分比来确定。经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，子宫颈癌CPS≥1分视为PD-L1阳性，符合ICI治疗（如帕博利珠单抗）条件；CPS≥10分则提示更有可能获益于ICI的治疗。
1.5分子遗传学特征
HPVI-SCC的致病机制尚未明确。现有研究提示，TP53及PIK3CA基因突变可能是其核心驱动事件。值得注意的是，上述基因变异不仅存在于子宫颈病变，而且在外阴HPVI-SCC中亦有类似发现。此外，KRAS、ARID1A、PTEN等基因的体细胞突变，以及PIK3CA、STK11、TP53、SMARC2B、GNAS等基因非热点区域的低频突变亦被文献报道。
1.6鉴别诊断要点
鉴别诊断的核心在于区分HPVA-SCC与HPVI-SCC。尽管二者存在组织形态学重叠，但可通过特征性分子标志物实现精准鉴别：HPVA-SCC典型表现为P16弥漫性强阳性、p53野生型表达模式（约4%可呈突变型）及高危型HPV mRNA原位杂交阳性；而HPVI-SCC则呈现P16阴性或斑驳染色、p53突变型表达模式（可见于20%~30%的病例）及高危型HPV mRNA原位杂交检测阴性。对于低分化病例，联合检测鳞状上皮分化标志物具有重要辅助价值。
推荐意见1
诊断HPVI-SCC需同时满足2项核心标准：（1）具备典型鳞状细胞癌组织学特征。（2）P16免疫组化呈阴性或局灶斑驳染色。在满足上述条件基础上，推荐进行高危型HPV mRNA原位杂交检测及p53免疫组化检测。针对老年子宫颈SCC患者（尤其发病年龄＞60岁者），建议常规纳入P16免疫组化及高危型HPV mRNA原位杂交检测。
二、非HPV相关性子宫颈腺癌
非HPV相关性子宫颈腺癌（HPVI-CA）包含子宫颈胃型腺癌（GAC）、子宫颈透明细胞癌（CCAC）、子宫颈中肾腺癌（MAC）、子宫颈子宫内膜样癌及子宫颈浆液性癌等亚型。
2.1子宫颈胃型腺癌（GAC）
2.1.1临床特征GAC发病中位年龄为50~55岁（范围为37~84岁），显著高于HPV相关性子宫颈腺癌（HPVA-CA）。GAC较为特征性的临床表现为阴道排液及水样白带，常伴随盆腹腔转移性包块形成。
2.1.2流行病学特征
非HPV相关性亚型约占子宫颈腺癌的15%~25%，其中GAC是最常见的组织学类型。GAC在欧美国家约占子宫颈腺癌的10%，在亚洲国家可高达25%。
2.1.3病理形态学特征
GAC呈高度侵袭性生长，子宫颈增大但无明确肿块，肿瘤一般体积较大，可呈“桶状”子宫颈；有时也可表现为外生型肿物。切面常呈蜂窝状改变，可见大小不等的富含黏液的囊腔。磁共振成像（MRI）可表现出特征性的“波斯菊样”生长模式。
GAC的高分化形式曾被称为微偏腺癌，其细胞学特征非常良善，可高度模拟正常子宫颈黏膜腺体结构，细胞异型性通常不显著。不过，该肿瘤常呈现侵袭性生长模式，腺体排列紊乱、轮廓不规则伴成角，并易出现深部间质浸润（图2a）。值得注意的是，子宫颈活检因取材深度限制，对深部浸润的评估存在固有局限性。当子宫颈间质深部（距表面上皮基底层＞7 mm）或血管旁出现结构紊乱的腺体时，需高度警惕GAC可能（图2b）。
作为具有胃型腺体分化特征的黏液腺癌，GAC的典型形态学特征包括：以腺管结构为主，肿瘤细胞边界清晰，胞质富含黏液，呈透明至浅嗜酸性、泡沫样，低核浆比，细胞核极向紊乱，偶见核分裂象（图2c），缺乏或偶伴一定程度的HPVA-CA的典型特征（如大量腔面漂浮性核分裂象及凋亡小体）。
需特别强调的是，虽然少数GAC可呈现HPVA-CA的形态学特点（如胞质黏液缺失、核浆比显著增高、细胞核异型性明显、核分裂象及凋亡小体增多）（图2d），但肿瘤主体的浸润前缘仍保留胃型分化特征。这种形态学的重叠性导致误诊率显著升高。因此，在子宫颈腺癌病理诊断中，若发现浸润前缘伴黏液分化特征，无论肿瘤主体形态学表现如何，均应通过P16免疫组化及高危型HPV mRNA原位杂交检测进行鉴别诊断。
2.1.4免疫组化特征
胃型腺体标志物Claudin18.2、TFF2、HIK1083及MUC6的联合应用可显著提升GAC的诊断效能。Claudin18.2作为GAC高度灵敏及特异的标志物（图2e），其诊断灵敏度及特异度均超过90%，是目前性能最优的胃型子宫颈腺癌标志物。TFF2与HIK1083（图2f）的灵敏度为40%~60%，特异度为60%~80%；MUC6（图2g）虽灵敏度高达90%，但缺乏特异度。联合使用Claudin18.2和MUC6可将诊断灵敏度提升至100%。虽然MUC5AC也是胃型黏液的标志物，但其广泛表达于正常子宫颈黏膜，因此对胃型腺癌的鉴别意义有限。值得注意的是，即使GAC呈现HPVA-CA的形态学特征，但仍稳定表达胃型标志物，因此推荐常规联合使用2种以上胃型标志物以提高诊断准确性。
97%以上HPVA-CA呈P16弥漫强阳性，而大多数GAC则表现为P16阴性或斑驳阳性（图2h）。但须特别关注的是，约10%的GAC可出现P16弥漫阳性（图2i），此时需结合HPV检测及胃型标志物综合判断。与HPVI-SCC不同，在HPVI-CA的诊断体系中，高危型HPV mRNA原位杂交检测的诊断价值显著高于P16免疫组化检测。具体而言，在GAC病例中，尽管高危型HPV mRNA原位杂交检测结果均为阴性，但P16免疫组化却可能出现阳性表达特征。
p53免疫组化突变型表达模式见于约50%的GAC，显著高于其他子宫颈腺癌亚型。研究证实，GAC中p53免疫组化反映TP53基因突变状态的准确率约80%，这是由于一部分伴TP53基因突变的病例（如无义突变、剪切点突变等）可呈现免疫组化野生型表达模式。TP53基因在GAC中的实际突变率高于免疫组化异常的比例，可高达70%左右。
在靶向治疗领域，约20%的GAC患者人表皮生长因子受体-2（HER2）免疫组化呈2+或3+。因此，建议将HER2检测纳入标准化诊疗流程，以识别可能从相应治疗［尤其是靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）］中获益的患者群体。
2.1.5分子遗传学特征
随着二代测序（NGS）技术突破性进展，GAC的分子遗传图谱已得到系统性解析，这不仅揭示了其独特的遗传学特征，也阐明了其与多种癌症之间的关联机制，从而为GAC的精准诊疗提供了重要依据。
2.1.5.1遗传综合征
相关性黑斑息肉综合征（PJS）与GAC密切相关，约10%的GAC患者合并PJS，该综合征主要由STK11基因的胚系突变引起，呈常染色体显性遗传模式。典型临床表现为口唇周围黏膜色素沉着及消化道多发错构瘤性息肉，患者终生罹患多种恶性肿瘤风险显著升高。基于该关联，建议所有GAC患者进行胚系及体系NGS检测以排除遗传性肿瘤综合征。
2.1.5.2高频突变基因
TP53是GAC中最高频突变的基因，突变频率为50%~70%，被认为是GAC的核心驱动基因。其他常见的分子改变还包括：CDKN2A、STK11、TTN、KRAS和BRCA2等基因的体细胞突变。值得注意的是，STK11基因的胚系突变和体系突变都可在GAC中出现。
2.1.5.3跨癌种机制关联
GAC的突变特征与胃癌、胰腺癌具有相似性，PJS患者罹患胃癌及胰腺癌的风险明显增高；研究发现1例GAC存在SPINK1基因的胚系致病突变，而该基因的胚系突变与遗传性胰腺癌及胰腺炎密切相关。综上，GAC与胃癌、胰腺癌可能共享部分致癌通路。这种分子特征的相似性为跨癌种治疗策略提供了理论依据。
2.1.6鉴别诊断要点
见表1。
推荐意见2
（1）GAC的典型形态特征包括：肿瘤细胞边界清晰，胞质透明至浅嗜酸性，伴泡沫样改变，肿瘤细胞核浆比低，偶见核分裂象。子宫颈活检见深部间质（距表面上皮基底层＞7 mm）或血管旁出现排列紊乱的腺体时，需高度警惕GAC可能。少数GAC可具有HPVA-CA的形态学特征，需通过进一步检测以明确诊断。（2）联合应用胃型腺体标志物（Claudin18.2、MUC6、HIK1083等）、P16（90%的病例为阴性/斑驳染色）、p53、ER/PR、PAX8免疫组化及高危型HPV mRNA原位杂交对GAC的诊断至关重要，GAC患者有合并PJS可能，建议进行分子检测及遗传咨询。
2.2子宫颈透明细胞癌（CCAC）
2.2.1临床及流行病学特征
CCAC是一种罕见的非HPV相关性子宫颈腺癌，约占所有子宫颈腺癌的3%。约2/3的CCAC病例与子宫内己烯雌酚（DES）暴露存在明确关联，这类DES相关型CCAC具有独特的临床特征：病变好发于子宫颈外口，发病高峰平均年龄集中在19岁左右，其发生与DES作为合成雌激素在妊娠期用于预防流产及早产的历史用药背景密切相关。
2.2.2病理形态学特征
从组织病理学角度，CCAC与子宫内膜及卵巢原发性透明细胞癌具有高度相似性。肿瘤常呈管囊状、乳头状或实性生长模式，多种结构常混合存在（图3a~c）。管囊状结构中，管腔内常可见嗜酸性分泌物，细胞排列以单层为主，可伴局灶性重叠或簇集；实性区主要由胞浆丰富的透明细胞（胞浆富含糖原）组成，混杂嗜酸性细胞（图3d）；乳头结构一般短而有分支，乳头轴心或间质的玻璃样变性是透明细胞癌的典型特征（图3e）。肿瘤细胞呈靴钉状、多角形、立方形、柱状、扁平状等多种形态，肿瘤细胞核增大、深染，可见大小不等的核仁。靴钉状细胞胞浆嗜酸（细胞内糖原丢失所致），核大而深染，位于胞质顶端突向管腔，是透明细胞癌的标志性细胞（图3f）。
2.2.3免疫组化特征
CCAC的免疫组化染色模式与子宫内膜或卵巢的透明细胞癌基本一致。HNF1β、Napsin A和P504S是子宫颈部位透明细胞癌的特征性标志物（图3g~i）。HNF1β和Napsin A灵敏度高，但GAC及中肾腺癌也可阳性；而P504S灵敏度及特异度对鉴别子宫颈部位的透明细胞癌均较好。建议联合使用2种以上的透明细胞癌标志物，以提高诊断CCAC的准确性。
米勒管起源标志物PAX8阳性，ER/PR通常为阴性。虽然CCAC与HPV感染无关，但P16从阴性至弥漫性强阳性均可出现。HPV mRNA原位杂交检测为阴性。p53通常为野生型表达。
2.2.4分子遗传学特征
目前针对CCAC的分子遗传学研究仍处于探索阶段，现有证据提示PI3K/Akt信号通路在CCAC中呈现显著激活状态，同时涉及凋亡调控和DNA损伤修复的相关通路亦存在异常活化。与卵巢透明细胞癌相似，CCAC通常不表现TP53基因突变。个别研究提示，CCAC可能与DNA错配修复缺陷相关，但尚未通过基因检测证实错配修复基因突变。
2.2.5鉴别诊断要点
见表2。
推荐意见3
CCAC的病理诊断要点包括：管囊状、乳头状或实性结构混合存在，肿瘤细胞扁平或立方状，胞浆透明或嗜酸性，细胞核较一致，但具有异型性。肿瘤细胞表达HNF1β、Napsin A和P504S，ER/PR阴性，P16从阴性至弥漫性强阳性均可出现，HPV检测阴性。
2.3子宫颈中肾腺癌（MAC）
2.3.1临床及流行病学特征
MAC是一种非常罕见的非HPV相关性子宫颈腺癌，占子宫颈腺癌的比例不足1%。起源于胚胎期中肾管残件，该结构在女性生殖道发育过程中本应退化，但多达20%~30%的正常子宫颈组织中仍可检出中肾管残件，多位于子宫颈肌壁深部（相当于子宫颈3点和9点方位）。
2.3.2病理形态学特征
MAC起源于子宫颈肌壁深层的中肾管残件，往往不形成外生性肿物，表现为桶状子宫颈。肿瘤呈现多样化生长模式，包括导管或腺管样、小管状、乳头状、网状、性索样和实性结构等，以前两者最为常见（图4a~c）。小管状结构内衬紧密排列的立方细胞，管腔内含有嗜酸性胶样分泌物（图4d）。网状结构由分支状裂隙样结构和管腔内乳头的分支组成。肿瘤细胞呈立方至矮柱状，细胞质稀少，细胞核呈卵圆形，核膜不规则伴核沟（图4e），有时可见核内假包涵体，这种核特征与甲状腺乳头状癌存在形态学重叠。虽然大多数肿瘤完全由腺癌成分组成，部分病例可出现梭形细胞成分及异源性分化，呈现癌肉瘤样特征。
2.3.3免疫组化特征
中肾管分化的标志物包括GATA3、CD10、Calretinin和TTF-1（图4f~h）。GATA3、CD10灵敏度较高；Calretinin虽特异度高，但灵敏度有限；TTF-1在子宫中肾腺癌中阳性率较高，但在MAC中阳性率较低。鉴于中肾标志物的敏感度有限，建议外检工作中联合使用多个中肾标志物以提高诊断效能。
MAC通常表达上皮性标志物，广谱CK、CK7阳性。米勒管标志物PAX8阳性，但激素受体如ER和PR通常阴性。MAC是一种非HPV相关性子宫颈腺癌，P16通常为阴性或斑驳染色（图4i），高危型HPVm RNA原位杂交阴性。通常表达透明细胞癌标志物HNF1β，但Napsin A和P504S阴性。
2.3.4分子遗传学特征
MAC的分子遗传学改变以KRAS基因突变最常见，ARID1A/B、SMARCA4、BCOR/BCORL1突变亦较常见，少数伴NRAS基因突变。染色体异常包括1q获得、1p缺失及10、12号染色体获得。总而言之，关于MAC的分子遗传学研究仍非常有限，亟须更大规模的研究去揭示MAC的发病机制。
2.3.5鉴别诊断
要点见表3。
推荐意见4
MAC的病理诊断要点包括：管状、实性、乳头状、网状结构混合存在，伴/不伴邻近的中肾管遗迹或中肾管增生；肿瘤细胞立方至矮柱状，细胞质稀少，细胞核卵圆形，核膜不规则伴核沟，有时可见核内假包涵体；中肾管标志物GATA3、CD10和（或）TTF1阳性，Napsin A和ER/PR阴性，P16阴性或斑驳染色，HPV检测阴性。
2.4其他少见的非HPV相关性子宫颈腺癌
该类型的子宫颈腺癌主要包括子宫颈子宫内膜样癌、子宫颈浆液性癌和不能分类的非HPV相关性子宫颈腺癌。由于这部分病例极其罕见，本共识仅讨论前2种。
原发于子宫颈的子宫内膜样癌极其罕见，属于排除性诊断，须同时满足：（1）具有典型子宫内膜样癌形态学特点。（2）不具有或仅具有限的HPVA的形态学特征。（3）HPV检测结果阴性（推荐使用HPV原位杂交）。（4）排除子宫体内膜样癌直接蔓延至子宫颈。累及子宫体或子宫下段的肿瘤，皆不考虑原发于子宫颈的内膜样癌。
原发于子宫颈的浆液性癌极为罕见，其分类和起源仍存在争议。需要强调的是，子宫颈浆液性癌非常罕见，属于排除性诊断，须同时满足：（1）p53呈突变型染色模式或者测序检见TP53基因突变。（2）HPV检测结果阴性（推荐使用HPV原位杂交）。（3）排除子宫内膜和附件存在浆液性癌的可能性。
综上所述，非HPV相关性子宫颈癌各有其独特的病理特征，其病理诊断要点见表4。
三、结语
非HPV相关性宫颈癌异质性高，因认知不足、发病率低、临床表现不典型及筛查敏感性差，易误诊漏诊。其侵袭性强、分期晚、预后更差，在疫苗普及后诊疗价值愈发重要。本共识依据2020版WHO分类，系统梳理其病理、免疫组化及分子特征，规范诊断流程以指导个体化治疗，其他一些罕见的组织学亚型（如癌肉瘤、腺样囊性癌等），因相关研究有限，不能明确其发病与HPV感染的相关性，未纳入本共识范畴。
来源：中国抗癌协会宫颈癌专业委员会.非人乳头瘤病毒相关性子宫颈癌病理诊断中国专家共识（2026年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(2)：171-181.
