激素补充治疗的利与弊

　　近3年来，国际上几个最重要的学术组织均颁布了关于绝经相关激素治疗的指南性文件，其中影响较大的有2010年美国内分泌学会发表的《绝经后激素治疗——内分泌学会科学声明》、2011年国际绝经学会（IMS）发表的《关于绝经后激素治疗和中年健康预防策略的IMS最新推荐》、2012年北美绝经学会（NAMS）发表的《NAMS 2012激素治疗的立场声明》。

　　这三个文件的形成过程、证据来源及内容各有特色，前两者大家已较熟悉，仅简要介绍，后者发表时间较短，在此做较详细介绍。

　　《绝经后激素治疗——内分泌学会科学声明》

　　美国内分泌学会并非专门研究绝经的学术组织，但由于2002年7月女性健康计划（WHI）对美国的绝经学领域造成了巨大影响，美国内分泌学会对此也非常关注。

　　该声明是美国内分泌学会组织了大量专家对已发表的绝经后激素治疗相关文献进行综述后做出的。该声明的主要特点有以下几方面。① 数据来源广泛。对所有相关文献进行甄别、综述，其中不仅包括了WHI研究，甚至对美国没有的药物（如替勃龙）也做了较详细论述。② 重新评价证据级别。由于WHI研究的种种局限性，其在这里被定为B级证据。③ 以绝对数字（而非易引起误解的相对数字）表述获益或风险。④ 对每一个重要的临床终点分别进行评价，还提供了总体的获益-风险比。

　　该声明关于HRT的主要结论为，HRT的益处主要包括缓解潮热和泌尿生殖道萎缩症状，防止骨折和糖尿病。HRT的风险则包括静脉血栓、卒中及胆囊炎。在50岁～59岁或绝经后10年内开始接受HRT者，还可获得包括降低总死亡率和减少冠心病等额外益处；在这组人群中，雌激素+少量孕激素可增加乳腺癌风险，但单用雌激素则无此风险。HRT对结直肠癌和子宫内膜癌有益，对卵巢癌的发生则有害，但仅对少数女性有该影响。由于WHI的研究对象平均年龄超过63岁，其所得数据不适用于估算绝经近期女性HRT的获益-风险比。

　　《关于绝经后激素治疗和中年健康预防策略的IMS最新推荐》

　　IMS是国际上研究绝经的权威性学术组织，其2011版指南发表的背景是，更多数据表明HRT起始时间具有重要意义、小于60岁女性接受HRT具有良好的安全性，全面否定激素疗法的观点已有所改变。

　　在2011版指南中，再次强调了HRT需要个体化，须有明确适应证且至少每年随访一次；没有理由强制性限制HRT使用时限，建议使用最低有效剂量。对于孕激素，2011版指南指出有子宫的所有女性在全身雌激素治疗（ET）时应加用孕激素，以预防子宫内膜增生或内膜癌；特别强调，HRT是维持围绝经期和绝经后女性健康全部策略中的一部分，其他策略还包括饮食、运动、戒烟和限酒等生活方式调整。HRT总益处有迅速缓解绝经相关症状，即改善抑郁焦虑、失眠和情绪波动，改善潮热出汗、泌尿生殖道萎缩、性欲减退；HRT还可预防远期并发症，包括预防骨质疏松、心血管疾病和老年痴呆等。在绝经的近期开始HRT，利远大于弊（“潜力治疗窗”）。在使用5年内，任何HRT药物均不增加乳腺癌风险。

　　《NAMS 2012激素治疗的立场声明》

　　女性健康计划（WHI）所致不良影响在美国及整个北美地区最大。即使在WHI研究结束10年后的今天，北美绝经学会（NAMS）针对HT[注，在NAMS的立场声明中，采用的是hormone treatment，HT，此为北美常用名词；但在世界其他地区常用的名词为hormone replacement therapy，HRT，相应的中文译名为均激素补充治疗。为尊重原著，NAMS立场声明中仍保留HT。在本文中，HT和HRT具有相同含义。]的态度相对世界上其他国家和地区仍然最保守。

　　虽然NAMS看到了WHI研究的局限性，但仍将其作为最高级别的证据，甚至是其声明的主要证据来源。美国的另一个国情是，全子宫切除比例非常高。了解这些对我们理解NAMS 2012 立场声明大有裨益。NAMS立场声明的重要特点有两方面，一是 特别区分了雌激素治疗（ET）和雌激素加孕激素疗法（EPT）的不同收益-风险比；另一是将不同年龄和距绝经不同时间间隔启动HT进行区别对待。NAMS立场声明中关于HT的利与弊部分要点如表1所示。

　　表1 激素补充治疗的利弊

　　血管舒缩症状

　　HT是治疗绝经相关血管舒缩症状最有效方案，治疗中重度血管舒缩症状是HT的首要指征。

　　阴道症状

　　ET是中重度外阴阴道萎缩症状最有效的治疗方法；当仅为治疗阴道萎缩时，建议阴道局部用ET；低剂量全身HT时，可能须额外使用低剂量局部ET，也可达到预期效果。

　　性功能

　　低剂量局部用ET通过润滑及增加阴道组织的血流及感觉而改善性满意度。但不推荐仅为治疗性功能问题使用HT。

　　泌尿道健康

　　局部ET 可使部分有膀胱过度活动症的女性获益；全身HT可能会加重或诱发压力性尿失禁，但低剂量经皮雌二醇治疗无影响；HT可能增加肾结石风险；阴道使用ET可降低反复性尿道感染风险，但产品说明书上无此项获益的官方批准。

　　生活质量

　　有症状者，可以改善；无症状者，无证据。

　　骨质疏松

　　标准剂量HT可减少绝经后女性骨质疏松骨折和非骨质疏松性骨折，低剂量HT可有效维持或改善骨密度。从药品说明书上看，现有HT药物都无治疗骨质疏松的适应证，但有用于预防绝经后骨质疏松的适应证。

　　当停用HT后，其对骨的保护作用迅速减弱，建议换用其他骨质疏松治疗或预防方法。

　　心血管影响

　　冠心病 虽然多数观察性研究认为全身使用HT具有降低冠心病的潜在益处，但多数随机对照研究（RCT）的结论并不支持。

　　冠心病的风险与HT启用时间有关，绝经10年后才开始HT的女性冠心病风险增加，绝经10年内开始HT的女性冠心病风险则降低。绝经后尽早使用ET可以减慢钙化的粥样斑块的发展。关于颈动脉内膜中膜厚度的影响，不同研究的结果不一致。

　　卒中 WHI研究表明，HT增加缺血性卒中风险，不影响出血性卒中风险。EPT组女性的卒中增加8例/万人-年，ET组女性则增加11例/万人-年；停止HT后，卒中风险的增加趋势迅速消失。

　　卒中风险与HT启动时机和剂量有关。在50岁～59岁启动HT的女性，HT对其卒中风险无显著影响；但在绝经10年内启动的女性中，ET组的卒中发生率几乎倍增（这一结果反差很难解释）。最低剂量的雌激素（如0.3 mg 结合雌激素）不增加卒中风险。

　　静脉血栓栓塞症（VTE） 口服HT增加VTE风险。EPT使VTE风险增加18例／万人-年，ET增加7例／万人-年。开始HT后，VTE的风险在用药1～2年内迅速增加，但增加幅度随时间进展呈一定程度下降。

　　VTE风险还与用药途径、剂量、孕激素种类有关，经皮ET者的风险可能低于口服ET者，低剂量口服ET的影响程度小；非孕烷衍生物可能更容易发生血栓。

　　糖尿病

　　HT降低新发2型糖尿病的发生。WHI研究显示，EPT使需要治疗的2型糖尿病发生率降低21%，减少15例/万人-年；ET则使该发生率降低12%，减少14例/万人-年。但预防2型糖尿病，不是HT的指征。

　　癌症

　　子宫内膜癌 对于有子宫的绝经后女性，全身单用雌激素治疗会增加子宫内膜癌发生风险，该风险与雌激素的剂量和使用时长有关。为预防该风险，推荐对有子宫的女性在全身使用ET时，同时使用足量孕激素。对曾患有子宫内膜癌的患者不推荐HT。

　　乳腺癌 从乳腺癌的发生风险角度看，EPT风险大于ET。使用EPT超过3～5年后，乳腺癌的诊断率增加，但不清楚与孕激素的具体种类是否有关。EPT后的乳腺癌风险与启用时间距绝经的间隔有关。在绝经后很快使用EPT并达5年以上的受试者，乳腺癌的风险比（HR）为2.75；绝经5年以上开始HT者，则没有该趋势。

　　WHI的ET亚组试验表明，平均使用ET 7.1年不增加乳腺癌风险，浸润性乳腺癌减少6例／万人-年；但与安慰剂组相比，服用结合雌激素且发生了浸润性乳腺癌的女性，其发生局限性乳腺癌的比例更少、肿瘤更大、更倾向于淋巴结阳性。但百万女性研究的结果为，在绝经后5年内使用ET，乳腺癌的比值比（RR）增加，增加的绝对值为13例／万人-年。两项研究结果差异的原因不详。对于有乳腺癌病史的女性，使用HT可能增加乳腺癌复发风险。

　　卵巢癌 研究结果不一致，可能长期应用HT增加卵巢癌风险。一般认为，使用ET 10年内，卵巢癌风险不增加；超过10年，则风险显著增加。ET较EPT的风险更高。

　　肺癌 HT与肺癌关系不确切。

　　情绪和抑郁

　　在不同研究中，HT对绝经后女性情绪影响的结果并不一致。尽管HT可能对情绪及行为存在正性作用，但性激素不是抗抑郁药物，不能作为抗抑郁药使用。

　　认知退化及痴呆

　　绝经过渡期会发生短暂认知减退，但长期影响可忽略。现有证据不足以断定绝经后立即使用HT对认知下降或晚期痴呆风险的影响。由于缺乏确切的研究结果，HT不能被用作任何年龄女性认知减退或痴呆的预防或治疗。

　　卵巢早衰及原发性卵巢功能不全

　　与平均绝经年龄为51.3岁的女性相比，发生卵巢早衰（40岁前卵巢功能衰退，POF）或原发性卵巢功能不全（POI）的女性乳腺癌风险低，但骨量丢失提早发生、具有更多的冠心病（CHD）危险因素。

　　现有的HT资料不能外推至卵巢早衰的女性。卵巢早衰或POI 女性使用生理剂量HT所产生的风险很小，考虑到对骨骼的影响，该年龄段使用HT的益处可能更大。只要无禁忌证，建议这些女性使用HT或者口服避孕药直到正常自然绝经年龄，并进行定期评估。

　　总死亡率

　　与观察性研究及荟萃分析一致，WHI试验提示，在绝经后早期启动HT可以降低总死亡率。

　　除前述内容外，该声明还对大家非常关注的几个常见问题做了说明（见表2）。

　　表2 NAMS 2012激素治疗立场声明的其他内容

　　孕激素使用指征

　　使用孕激素的主要指征为，降低全身ET所致子宫内膜癌风险的增加。有子宫的女性在全身使用ET时，必须同时服用足量孕激素；除特殊情况外（如严重子宫内膜异位症），无子宫的女性均不须使用孕激素；当小剂量局部使用ET治疗阴道萎缩时，无须加用孕激素。

　　药物剂量

　　在药物剂量方面，再次强调雌激素应采用最低有效剂量，同时加用适量孕激素。根据个体需要而调整剂量是一种合适的策略。低剂量HT一般副作用较少（包括对乳腺胀痛及子宫出血的影响），较标准剂量会产生更理想的获益-风险比。

　　给药途径

　　所有途径的ET均可有效治疗绝经症状。非口服途径与口服途径各有优缺点，但无RCT比较长期的获益-风险比。

　　经皮制剂不显著增加甘油三酯、C反应蛋白或性激素结合球蛋白水平，对血压几乎无影响，发生深静脉血栓、卒中及心梗的风险可能较低。孕激素也有多种剂型，但关于含孕激素的宫内系统及阴道用孕激素乳膏尚无大规模的研究。

　　对于在美国市场上出现的生物等效激素（BHT），该声明指出，这些制剂并未得到政府批准，缺乏有效性及安全性的检测，不建议使用。

　　治疗期限

　　关于治疗期限的问题，该声明与前两个指南具有很大不同。前两者均强调不限制具体的治疗期限，只要评估结果利大于弊就可继续使用，而该声明则根据WHI研究建议将ET和EPT区别对待。

　　绝经时开始使用EPT并达4～5年，将增加乳腺癌风险及死亡率，但ET不增加乳腺癌风险；长期使用ET（NHS试验中为15～20年）可能会增加乳腺癌的发生，但要低于EPT的风险；如果曾有雌激素暴露中断，使用EPT时乳腺癌发生将延迟，而ET将降低乳腺癌的发生率。从心血管方面看，早期使用ET具有潜在的冠状动脉疾病及CHD获益，但越晚开始使用（开始HT的时间距离绝经越长），则CHD风险越高。该声明认为，综合考虑，ET的风险小于EPT。

　　因EPT使用3～5年后增加乳腺癌发生率及死亡率，故使用时长受限；综合考虑女性的症状、个人意愿以及目前的获益-风险情况后，允许延长ET使用时间。

　　其他

　　在停止HT后，血管舒缩症状的复发率约为50%，与年龄及用药期限无关。在WHI试验中，EPT组停用3年后，心血管事件、骨折及直肠癌等风险与安慰剂组相当，但总的肿瘤发病率增加；ET组停用3年后，除浸润性乳腺癌发生率的减少趋势继续存在外，各疾病及总体死亡率的风险均无增加或减少；HT停药后，骨折发生率一过性增加。但在WHI的ET试验中，随访4年时，ET组与安慰剂组的骨折累积发生率相当。

　　面对诸多文献，尤其是当其结论不一致时，作为读者的我们须谨慎解读和甄别。笔者个人认为，面对某些看似矛盾的结论，我们既不应回避，但也不宜夸大，须静待更进一步的研究并努力得到中国人自己的数据。在选择HRT治疗时机时，应充分考虑到：对于所有结局的绝对发生风险，年轻女性均低于年长女性。