最近，美国妇产科医师学会（ACOG）公布了《2018年输卵管异位妊娠临床实践指南》，为广大临床医生提供临床实践的参考。2018版指南主要更新了输卵管异位妊娠治疗方法选择以及临床管理专家共识等内容，现将内容整理与大家共享。

 

1.背景

 

异位妊娠（宫外孕）是指发生在子宫腔外的妊娠，宫外孕最常见的部位是输卵管。疾病控制和预防中心的报告结果显示，妊娠女性中，宫外孕约占2％。但由于统计受限，目前真正的异位妊娠发病率很难估计。尽管异位妊娠的诊疗技术不断提高，但异位妊娠破裂导致大出血死亡的概率仍然占妊娠死亡的2.7％。故临床上采取科学高效的诊疗及管理手段尤为重要。

 

2.风险因素

 

本版指南指出，输卵管是胚胎异位着床最常见的部位，占90％以上。另外需要警惕罕少见异位妊娠如腹腔（1％），子宫颈（1％），卵巢（1-3％）和剖宫产疤痕（1-3％）。宫外孕也可同时合并宫内妊娠。自然妊娠妇女异位妊娠的风险范围为1/1 300,000至1/4,000，而接受体外受精的妇女的风险高达1/100。有异位妊娠史的女性重复宫外孕的几率约为10％。在有两次或两次以上异位妊娠的女性中，复发风险增加到25％以上，宫内节育器发生妊娠的异位妊娠率高达53%。

 

3. 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX）是叶酸拮抗剂，与二氢叶酸还原酶的催化位点结合，阻断嘌呤核苷酸和氨基酸丝氨酸和甲硫氨酸的合成，从而抑制DNA合成和修复以及细胞复制。甲氨蝶呤影响增殖活跃的组织，如骨髓，颊粘膜和肠粘膜，呼吸道上皮细胞，恶性肿瘤细胞和滋养层细胞组织。自1956年以来，甲氨蝶呤作为全身用药，一直是治疗妊娠滋养细胞疾病的经典方案，1982年首次用于治疗异位妊娠。除肌肉注射外，没有推荐的替代治疗路径用于异位妊娠。虽有研究口服甲氨蝶呤治疗异位妊娠，但临床数据较少。

 

4.最新指南更新内容

 

（1）甲氨蝶呤治疗异位妊娠，本版指南在2013年指南的基础上，增加了甲氨蝶呤应用的禁忌症：对于临床显著的血清肌酐以及肝酶升高，骨髓功能障碍者。甲氨蝶呤明显抑制体内快速分裂的组织，包括骨髓，胃肠粘膜和呼吸道上皮细胞，禁忌用于合并恶液质或活动性胃肠道或/及呼吸道疾病的女性。哮喘患者并非使用甲氨蝶呤的禁忌。甲氨蝶呤对肝细胞有直接毒性，并通过肾脏排泄清除，不建议用于合并肝脏或肾脏疾病的女性。

 

2013年版ACOG指南甲氨蝶呤使用的禁忌症包括：

绝对禁忌症

?宫内妊娠

?免疫缺陷的证据

?中度至重度贫血，白细胞减少或血小板减少症

?对MTX过敏

?活动性肺部疾病

?消化性溃疡

?肝功能障碍

?肾功能障碍

?哺乳期

?宫外孕破裂

?血流动力学不稳定患者

 

相对禁忌症

?经阴道超声检查发现胚胎原始心血管博动

?初始hCG浓度高（> 5,000 mIU / mL）

?经阴道超声检查显示异位妊娠胚胎径线> 4 cm

?拒绝接受输血

?无法参与后期管理

 

（2）甲氨蝶呤单剂量与多剂量给药

 

以往指南，比较单剂量和多剂量方案的观察性研究表明，尽管多剂量方案在统计学上更有效（多剂量与单剂量总有效率分别为92.7％和88.1％，P = 0.035），但单剂量方案与不良反应发生率降低相关（OR，0.44; 95％CI，0.31-0.63）。最近三项随机对照试验的数据分析显示， 双剂量和单剂量方案的临床效率相似（RR，1.09; 95％CI 0.98-1.20），不良反应风险相当（RR，1.33 ; 95％CI，0.92-1.94）。

 

（3）甲氨蝶呤治疗后需要监测的指标

甲氨蝶呤治疗后，应连续监测hCG水平，直至达到非妊娠水平（基于参比实验室测定）。需要密切监测以确保滋养细胞活动消失并消除持续性宫外孕的可能性。在治疗初期，hCG水平可能会上升到高于治疗前水平，但规律应该是逐渐降低到达未孕水平。甲氨蝶呤给药后第4天至第7天hCG水平未下降15％以上与治疗失败高度相关，往往需要额外的甲氨蝶呤给药（在单剂量或双剂量方案的情况下）或手术干预。没有接受刮宫患者，应用甲氨蝶呤治疗后hCG水平下降不符合正常转归规律，应考虑排除合并宫内妊娠的可能。除非有明确的输卵管异位妊娠证据，否则在重复使用甲氨喋呤或手术治疗前应考虑清宫术。超声监测不能预测异位妊娠是否会破裂，亦不能协助判定妊娠时间。与单剂量方案相比，双剂量甲氨蝶呤方案成功治疗的患者hCG水平的恢复正常的时间更快（25.7±13.6与31.9±14.1天; P > 0.025）。

 

（4）甲氨蝶呤全身给药的潜在不良反应

 

甲氨蝶呤的不良反应通常取决于剂量和治疗时间。由于甲氨蝶呤影响快速分裂的组织，故多次给药后最常见的副作用胃肠道反应（例如恶心，呕吐和口炎）。甲氨蝶呤对滋养层细胞组织的细胞毒作用，导致组织坏死，给药后2-3天腹痛也可发生，此类情况下，应经阴道超声检测腹腔液量联合血红蛋白水平，排外异位妊娠破裂。

 

肝酶升高是一种不太常见的不良反应，通常在停用甲氨蝶呤后会消退。脱发也是低剂量甲氨蝶呤的罕见副作用。有报告药物相关性肺炎病例。

 

5.2018年ACOG关于输卵管异位妊娠诊治的建议摘要

 

以下建议基于良好和一致的科学证据（A级）：

 

诊断为未破裂异位妊娠，临床稳定的患者，腹腔镜手术或肌内注射甲氨蝶呤是安全有效的治疗方法。上述治疗方法的选择，应该综合比较各自的利弊，根据患者具体情况，包括影像学资料、知情同意等做出个体化选择。

 

出现以下任何情况，建议进行手术处理：血流动力学不稳定，异位妊娠存有破裂症状（如盆腔疼痛）或腹腔内出血迹象。

 

以下建议基于有限或不一致的科学证据（B级）：

 

血清hCG水平并不能独立诊断宫外孕，应结合病史，症状和超声检查综合判定。hCG水平只能作为疑诊宫外孕风的辅助手段，旨在避免将宫内妊娠误诊为异位妊娠，需依据实验方法学制订hCG临界值（例如， 3,500 mIU / mL）以作预判和鉴别之用。

 

根据患者的临床病情、生育期望以及输卵管损伤程度来决定行输卵管切除术或输卵管开窗术。

 

选择MTX治疗方案应根据初始hCG水平为指导，并与患者讨论每种方案的优点和风险后决定。一般来说，单剂量方案适宜于低初始hCG水平或者hCG水平处于平台期的患者，而二次剂量方案可能被认为是单剂量方案的替代方案，特别是对于初始hCG水平较高的患者。

 

MTX治疗后第4天到第7天血hCG降低不足15%，预示治疗失败风险高，建议追加MTX治疗(单剂量或二次剂量方案)或手术干预。

 

患者应知晓尽管证据有限，MTX治疗不会对后续生育或卵巢储备功能产生不良影响。

 

某些情况下，期待治疗可能会对异位妊娠有一定的作用。

 

 

以下推荐主要基于共识和专家意见(C级)

 

经阴超声检查是对可疑异位妊娠患者最基本的诊断手段，并可以明确诊断宫内妊娠。连续经阴道超声检查和（或）血清hCG值测定可帮助明确诊断。

 

病情稳定且有继续妊娠意愿的不明部位妊娠患者，可重复经阴道超声检查和（或）随访血hCG以明确诊断并指导治疗。

 

MTX可用于已诊或临床高度疑似异位妊娠的血流动力学稳定、包块未破裂、无MTX治疗的绝对禁忌症患者。

 

MTX治疗后需随访血hCG水平直至正常非孕水平。

 

接受MTX治疗的患者需要被告知异位妊娠破裂的风险，避免同时服用某些降低药效的食物、保健品、药物，以及避免治疗成功前再受孕的重要性。


原文链接：

https://www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Practice-Bulletins/Committee-on-Practice-Bulletins-Gynecology/Tubal-Ectopic-Pregnancy


审校：张师前教授 山东大学齐鲁医院