宫颈癌( cervical cancer)是导致全球女性死亡的第3大恶性肿瘤。全世界每年约50万例新发病例，其中80%在发展中国家，且宫颈癌发病趋于年轻化[1-2]。中国每年有超过13万官颈癌新发病例，约占全世界的1/3[3]，宫颈癌已成为严重威胁我国妇女生殖健康的恶性疾病之一。美国阴道镜及宫颈病理协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)，美国癌症协会（American'Cancer Society,ACS)，美国临床病理协会（American Society for Clinical Pathology，ASCP)在累积了9年，共计140妇女参与的北加利福尼亚Kaiser医疗保健项目(Kaiser Permanente Northern California Medical Care Plan，KPNC)宫颈癌前病变临床管理数据的基上[4-6]，由47位专家，代表24个国际卫生专业组织、联邦机构和国际组织，于201 2年9月在美国马里兰州Bethesda会议上更新了宫颈癌筛查联合指南并达成一致意见，由ASCCP牵头在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)进行了关于宫颈癌的共识性指南修订，并于2013年3月在线公布最新宫颈癌筛查管理指南，以期为临床医师提供最佳的实践方法。我国是宫颈癌高发大国，东西部经济发展不平衡、医疗条件及医务人员专业水平参差不齐，很难一致达到新指南的水平。在中国，提高宫颈癌筛查水平、有效降低宫颈癌发病率一直是妇产科临床床面临的难题，目前临床上存在着漏诊、误诊、延误治疗等不足和过度诊疗种种现象，更需要中国大样本循证医学证据和制定适合中国国情的“实践指南”。对于发展中国家而言，ASCCP新指南对富颈癌的规范筛查具有特殊的指导意义。

 

1   筛查年龄及间隔周期


    宫颈癌筛查的起始年龄为21岁，年龄<21岁女性，无论是否有性生活或其他危险因素均不纳入宫颈癌筛查项目。因为这些女性罹患宫颈癌的风险仅为(0. 1～0. 9)/10万2，4]，不需通过筛查来防护。相反，该项筛查可导致不必要的评价和治疗潜在宫颈癌前病变，并可能因过度治疗增加宫颈管狭窄、缩短等，进而引起生育方面风险。
    我们逐步认识到早期推荐实施的每年1次的宫颈癌筛查是过度的，而且会增加危害。目前尚无任何循证医学证据支持每年1次的宫颈癌筛查，无论对任何年龄妇女，采取任何检测方法或筛查形式。每年1次筛查在宫颈癌防治方面收获甚微，却需付出因人类乳头状病毒( human papillomaviral，HPV)感染普遍性及短暂的相关良性病变导致的大量过度医疗花费和不必要治疗的代价，而HPV -过性感染及其改变在1～2年内大部分都可自行消退，即使不消退也往往需经过多年才导致癌变78]。由于21～29岁妇女HPV感染率很高，ASCCP新指南不推荐使用对其采取HPV检测进行宫颈癌筛查；其推荐对21～29岁妇女采取细胞学检查的间隔时间为3年。在30—64岁无高危因素的妇女中，若HPV联合细胞学2项检查结果均为阴性，可将筛查间隔时问延长至5年（推荐使用），也可以采用细胞学检查，并且其间隔时间应为3年（可接受）。
    ASCCP新指南认为，若受试者接受宫颈癌充分筛查后结果均呈阴性，或近20年内无宫颈上皮内瘤变( cervical  intra-epithelial  neoplasia，CIN)Ⅱ以上病史，可将其终止筛查的年龄提前至65岁。因良性病变（无宫颈CINⅡ以上病史）而行全子宫切除术的妇女不需要再进行宫颈癌筛查。若患者已行全子宫切除，但既往20年内有CINⅡ以上病史，则应继续进行宫颈癌筛查。对既往CINⅡ以上病变病史但仍保留部分宫颈的妇女，建议坚持宫颈癌随访筛查20年[4]。

 

2   细胞学和HPV检测的联合筛查


    2003年美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)提出，HPV检测联合细胞学检查仅作为30岁以上妇女“可选择”的宫颈癌筛查策略。2012年ASCCP新指南将HPV联合细胞学检查作为30岁以上妇女的最佳筛查策略，2013年ASCCP新指南仍继续沿用：对30～64岁的妇女间隔5年HPV联合细胞学检查（推荐使用）较间隔3年单独细胞学检查（可接受）有相似或更低的患病风险，更具保护性。同时，HPV联合细胞学检查对官颈腺癌及癌前病变筛查检测的灵敏度更高。大量研究证实HPV联合细胞学检测在第1轮筛查中检测CINⅢ或宫颈癌筛查检测的灵敏度显著增加（约为37%），而第2轮筛查中对浸润性宫颈癌却显著降低[9]。这种联合筛查对接受宫颈癌筛查的受试者是有益的，它的弊端在于HPV 一过性感染者的检出，使得阴道镜转诊率增高[10]。
    联合检测中的宫颈细胞学筛查，使用巴氏涂片法或液基细胞学均是可接受的，这2种方法的效能相同，但报告筛查结果时均需要使用Bethesda系统中的术语。HPV检测则是指经美国食品与药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证的高危型HPV检测，而非高危型HPV分型检测，低危型HPV检测也无意义，并且不推荐在任何年龄段的人群中单独使用HPV检测进行宫颈癌筛查[4]。目前美国FDA认证的HPV检测方法主要有4种：Qiagen/digene Hybrid Capture 2 HPV test,Hologic Cervista HPV HR, Roche cobas HPV test和Gen-Probe Aptima HPV E6/E7 mRNA。HPV检测对宫颈癌筛查的，重要性日益凸显，2014年4月美国FDA建议批准HPV检测(cobas 4800)作为临床诊断宫颈癌的一线初筛工具，并在2014年4月ASCCP Biennial会议上提出讨论。 

  
3  HPV检测结果呈阳性且细胞学检查结果正常的HPV-16/-18分型检测


    对于联合筛查中HPV呈阳性而细胞学检查结果正常的人群，不应直接转诊阴道镜检查：间隔1年的重复高危型HPV和细胞学检测作为第1种管理方式，不仅可将超过1/2的HPV 一过性感染者有效分流，而且可节约进一步阴道镜检查资源。研究表明，CINⅡ以上者的宫颈癌患病率在HPV-16阳性（有或无HPV-18阳性）、高危型HPV阳性和高危型HPV阴性妇女中分别为11. 4%，6.1%和0.8%[11】。2013年，ASCCP新指南明确提出HPV-16/-18型检测作为此类人群的第2类管理方式（1级证据），对检查结果为HPV-16或-18呈阳性者进行阴道镜检查，对结果呈阴性者则于1年后复查细胞学／巴氏涂片和HPV检测。在ASCCP新指南中明确提出HPV-16/-18分型检测，有利于弥补细胞学检查灵敏度较低的不足，尤其在细胞学检测准确性不高的发展中国家。


4  意义不明的非典型鳞状上皮细胞的HPV分流


    对细胞学检查结果为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)者的管理，首选高危型HPV检测进行无病人群分流（推荐），也可间隔1年重复细胞学检测进行元病人群分流（可接受）。细胞学检查结果为ASC-US且HPV呈阳性者需进行阴道镜检，管理方式与低度鳞状上皮内瘤变(low-grade squamous
intraepithelial lesion，LSIL)相同；对细胞学检查结果为ASC"US且高危型HPV呈阴性者，则应采取间隔3年的联合宫颈癌筛查措施，而不是5年[4]。


5   不典型鳞状上皮细胞一不除外高度病变的特点和处理


    在不典型鳞状上皮细胞一不除外高度病变(atypical squamous cells-cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)的妇女中，CINⅡ、Ⅲ的检出率为26%～68% [12]。对ASC-H首选转诊阴道镜检查，对于阴道镜检查不充分者应采取宫颈管搔刮术( endocervical  curettage，ECC)措施于宫颈管取样检测。对于阴道镜检查和组织活检均未发现CINⅡ、Ⅲ或富颈癌的ASC-H女性，1年内每6个月的细胞学随访或间隔12个月的高危型HPv检测是可接受的。在随后检测中，高危型HPV呈阳性或重复细胞学检查的结果为≥ASC-US的女性，可再次进行阴道镜检查；若高危型HPV呈阴性或连续2次重复细胞学检查的结果为“无上皮内病变或恶性病变(no intraepiihelial lesion oralignant，NILM)”，则返回常规官颈细胞学进行富颈癌筛查。


6   非典型腺上皮细胞和腺原位癌的特点和处理


    宫颈病理学报告（TBS系统）2001版将非典型上皮细胞(atypical glandular cell，AGC)包括3种细胞：非典型官颈内膜细胞、倾向瘤变细胞及非典型宫内膜细胞。AGC分为不必详细说明(atypical  glandular cell-not otherwise specified，AGC-NOS)和倾向瘤变(atypical glandular cell-favor neoplastic, AGC-FN)2类，腺原位癌（adenocarcinoma in situ，AIS）不包括其中，成为独立用语，AIS成为与CINⅢ相对应的腺上皮内病变。AGC常与子宫内膜病变有关，38%～40%伴有HSIL( CINⅡ、Ⅲ)，AIS或原位癌，3%～17%被检出浸润癌。AGC也常与官颈息肉和炎性反应性变化有关[12-16]。
    女性初始细胞学检查诊断为AGC的管理包括：阴道镜检查结合ECC颈管取样，对于年龄≥35岁或子宫内膜瘤变高风险人群（原因不明的阴道出血或提示慢性排卵障碍等），进行子宫内膜取样。初始细胞学诊断为AGC-NOS，官颈组织活检和ECC颈管取样无CINⅡ、Ⅲ及AIS或癌者，间隔12或24个月进行联合检测，任何一项异常均再次转诊阴道镜检查。对于初始细胞学诊断为AGC-FN或AIS，或持续细胞学AGC者，排除浸润性病变后，诊断性切除术是最好的选择（推荐），并应保留边界完整的标本，首选有颈管取样的宫颈锥切标本。对于诊断性切除术为AIS的管理，首选全子宫切除术（推荐）。若患者有生育要求，可接受保守治疗，对切缘组织活检结果呈阴性者进行随访，对切缘组织活检或ECC宫颈刮片结果呈阳性者，推荐重复诊断性切除术（推荐），或间隔6个月重新评估后处理（可接受）[4’12-13]。


7   对21～24岁年轻宫颈病变者的特殊处理


    对21- 24岁年轻女性富颈病变者的处理更加趋于保守。①在21～24岁年轻女性细胞学诊断为ASC-US或LSIL的管理中，首选间隔1年后，重复细胞学检测（推荐），若明显异常者（ASC-HI、AGC、高度上皮内病变HSIL）则转诊阴道镜检，对细胞学正常或轻度异常（ASC-US或LSIL）者，则间隔12个月后再次重复细胞学检测，对结果≥ASC者进行阴道镜检查。②在21～24岁年轻女性细胞学诊断为ASC-H和HSIL的管理中，不接受立即宫颈电环形切除术( loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，转诊阴道镜检。若为充分的阴道镜检，宫颈转化区样本为非CINⅡ、Ⅲ，并且颈管样本检查结果呈阴性，可进行细胞学和阴道镜联合观察，每间隔6个月观察1次，持续2年以上。③在21～24岁年轻女性细胞学诊断为轻微异常（包括ASC-US或LSIL）后，组织活检确认为CINI的管理：间隔12个月重复细胞学检测，对于检查结果为≥ASC-H或HSIL者，则进行阴道镜检，否则间隔12个月后，再次重复细胞学检测。④对于21～24岁年轻女性细胞学检查结果明确为ASC-H或HSIL后，组织活检确认为CIN I的管理：对于阴道镜不充分和（或）ECC结果为>CIN I者，则进行诊断性宫颈锥切术；对阴道镜充分且ECC呈阴性者，可进行细胞学和阴道镜联合观察，每间隔6个月观察1次，持续2年以上。⑤特殊情况下，对21～24岁年轻女性组织活检确诊为CINⅡ、Ⅲ的管理：若阴道镜检充分，患者可接受治疗或随访观察；当确认为CINⅡ时，首选随访观察，可进行细胞学和阴道镜联合观察，每间隔6个月观察1次，持续2年以上；当确认为CINⅡ或阴道镜检不充分时，首选诊断性宫颈转化区切除术[4]。


8   妊娠期妇女宫颈病变的处理


    宫颈细胞学轻度改变（ASC-US或LSIL），可将阴道镜检查推迟至产后至少6周，宫颈细胞学结果为ASC-H、HSIL和AGC者均应转诊经验丰富的阴道镜专家进行检查。妊娠期进行阴道镜下组织活检的指征为HSIL或可疑浸润癌，诊断性锥形切除术的指征为高度怀疑宫颈浸润癌，禁止行ECC。对组织学证实为CINI的妊娠期患者的管理为非治疗的随访；组织形态学证实为CINⅡ、Ⅲ的妊娠期妇女，孕期随访为每12个月1次，产后6周重新评估[12-13]。


9  宫颈癌肿瘤标记物p16和Ki67的临床应用


    研究结果显示，肿瘤的发生、发展及预后与抑癌基因p16及增殖细胞核抗原Ki67活性密切相关。p16作为直接参与细胞周期调控的抑癌基因，其缺失、突变与CIN和富颈癌发生、发展密切相关。p16对宫颈良性病变和CINⅡ、Ⅲ或富颈癌的鉴别诊断价值，优于目
前所有其他免疫组化抗体；对于组织形态学诊断为CINⅡ者中，广泛或强染色的p16蛋白表达提示病变倾向HSII，，p16染色呈阴性，则提示为NILM或I，SII，；对于不一致的CINⅡ或Ⅲ的诊断，可以用p16染色给予判定C.17-10]。Ki67是一种贯穿表达于增殖期细胞中的核蛋白，可准确反映宫颈癌细胞的增殖情况，也可作为协助诊断宫颈癌的相关肿瘤标记物，对临床具有重要价值。


10  展望


    基于大样本临床研究提供的循证医学证据，2013年ASCCP更新指南对世界各国宫颈癌筛查和早诊断与早治疗具有重要临床指导作用。根据2012年世界卫生组织(world health organization，WHO)的统计数据，中国宫颈癌发病总人数和死亡总人数仍在世界排名第2[3]。因此，建立适应中国国情的宫颈癌筛查体系，有效减灭宫颈癌及其癌前病变是一项迫在眉睫而又任重道远的工程。

 


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