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1. 妇产科在线:朱教授您好,感谢您接受中国妇产科在线的采访。您在遗传咨询、产前诊断、产前筛查等方面有较多研究,可以请您结合不良妊娠结局谈一谈产前诊断的必要性,以及哪些人群必须进行产前诊断?


朱宝生教授:在中国,活产婴儿的出生缺陷率达5.6%,甚至更高。从疾病造成损害的严重程度来划分,出生缺陷分为重大出生缺陷及轻微出生缺陷,一些轻微的出生缺陷如红绿色盲,仅仅只是不能从事一些特殊的职业,但身体其他方面的发育和功能健全,这类轻微出生缺陷不是我们的预防干预目标,但也可以采取一些预防措施,包括出生后早发现早治疗,会有助于孩子的健康发展。更重要的工作是,孕前采取一定的预防措施可以避免重大出生缺陷,二三十年前,山西内蒙等地开放性神经管缺陷的发生率在围产儿中高达50/万左右,但通过围孕期补充叶酸、产前筛查、胎儿超声检查、血清学筛查等措施综合干预,开放性神经管缺陷发生率显著降低,在这些地区目前已经下降到7-8/万,全国的开放性神经管缺陷发生率也明显降低,围孕期补充叶酸成为孕期保健常规的科普教育。


降低出生缺陷发生率,我们更关注的是造成儿童致死或严重残疾的出生缺陷,这些重大出生缺陷的病因构成非常复杂,有些儿童要到2-3岁才能够确诊其严重的功能障碍,如智力低下。如果智力低下合并多发畸形(比如唐氏综合征),可能会在早期发现,甚至在宫内通过一些产前检查手段就能发现。通常孕11-13+6周、15-20周、20-24周这三个时间段需要进行常规的产前筛查,孕11-13+6周进行孕早期联合筛查,将血清学筛查与超声筛查相结合,或者无创DNA检查与超声筛查相结合;孕15-20周进行中孕期血清学筛查;孕20-24周进行系统超声检查。一般大的结构畸形,如肢体缺如,手或者脚根本就没有长出来,在孕11-13+6周的超声检查就能发现,这样的重大结构畸形出生后无法治疗,还有唐氏综合征、18-三体综合征等出生后根本无法治疗或难以治疗的出生缺陷,出生后导致儿童死亡或严重残疾,对于这些重大出生缺陷,我们希望能够尽早筛查出高风险孕妇,然后进一步进行产前诊断。


需要行产前诊断的孕妇包括以下几类:1)产前筛查高风险孕妇;2)已经生育过严重先天性缺陷儿的孕妇,这种孕妇再生育严重缺陷儿的风险高,但要注意选择合适的产前诊断机构,该机构需要具备诊断该种严重缺陷的能力;3)年龄大于35周岁的高龄孕产妇,高龄孕育夫妇生殖细胞质量下降,胎儿发生染色体病或严重单基因病的风险增加;4)孕期发生感染的孕妇,因为孕期感染可能会感染胎儿,如超声诊断胎儿宫内发育迟缓、胎儿脏器异常回声,结合患者孕期出现皮疹、疱疹、发热、咳嗽等症状,就要怀疑存在胎儿宫内感染可能,一旦发生感染,胎儿可能会出现中枢神经系统症状或者某些脏器受到严重损伤,出生之后无法或难以治疗,致死或严重致残的先天缺陷,绝大多数是遗传因素导致,但也有一小部分是宫内感染所引起的。要明白,产前诊断的疾病并不仅仅只是我们所熟悉的唐氏综合征、神经管畸形等常见出生缺陷,还可以诊断很多种复杂先天性疾病。但如果产前诊断服务机构的能力不足,也容易漏诊不常见的复杂先天性疾病。所以,面临以上几种高风险的孕产妇一定要进行产前诊断,以便进一步评估胎儿在出生后是否会发生先天性严重残疾或器官功能障碍。


2. 妇产科在线:我们不仅要让孕产妇知道产前诊断的必要性,更要让她们了解具体诊断路径,可以请您讲解一下产前诊断中针对染色体病有哪些诊断方式、具体诊断流程是怎样的?


朱宝生教授:产前诊断中心针对染色体病已经有比较常规的产前诊断方式,比如孕中期羊膜腔穿刺,就是抽取一定量羊水做细胞培养,然后行染色体核型分析,这一技术比较成熟,可以直观观察羊水标本细胞中有无染色体数目的增加或减少、染色体结构异常,然后判断这些染色体异常是否会致病,还是仅仅染色体结构异常或多态变异,可能并不影响生理功能。比如染色体平衡异位或倒位,因为基因数量不变、功能不会缺失,所以并不致病,这样的胎儿就可以出生。但如果重要的染色体数目增加或减少、染色体部分片段缺失,胎儿就会存在严重的先天性疾病,这是从染色体核型分析层面考虑胎儿是否会患病,比如常见的唐氏综合征,羊水标本细胞中多了1条21号染色体或者多1条21号染色体长臂即可诊断患病。


还有一类染色体病,称为致病性拷贝数变异,就是染色体某些片段的增加(重复)或者缺失。需要注意的是,染色体拷贝数变异分致病性和非致病性等几类。正常人体携带的拷贝数变异一般是不致病的。拷贝数变异过去在显微镜下观察很难发现和确诊,需要在分子水平上通过DNA测序、荧光杂交、基因芯片检测等才能够发现和证实。具体的一个拷贝数变异是否致病还需要检测后分析判定,甚至进一步的检测研究。比如,微缺失其中一种情况就是某条染色体片段丢失,同源染色体对应的区域还在,如果同源染色体对应区域的某些基因突变,胎儿的此基因失去功能,虽然胎儿还能够继续发育,但在宫内或者出生后就会表现出某种疾病。有些拷贝数变异导致的疾病很严重,出生后表现为智力低下、多脏器功能衰竭;有些则很轻,如鱼鳞病,轻型的仅有皮肤表现(干燥、脱屑),但严重的也可能伴有智力低下、皮肤破损严重,进而导致全身免疫力低下、严重感染等,这种儿童非常痛苦,治疗成本高。现在,我们所知的染色体拷贝数变异有几百种,理论上,人类有2万多个结构基因,每个基因都有其独特的生理功能,任何一个基因丢失,都会丧失相应的功能,就会导致相应的疾病。有些病很严重,可能致死;有些病不致死,能存活,甚至对生长发育没有很大的影响。如AZF基因缺失,只是导致无法产生精子完成生育,表现为少精症、弱精症,但可以正常学习和工作。所以产前诊断更关注的是导致严重生理功能障碍、致残、致死性疾病,而导致一些轻微生理缺陷、生育缺陷的疾病,发现后会向孕妇和家属交待病情,由孕妇知情选择。


产前诊断工作非常复杂,存在很多技术屏障与风险,比如羊水穿刺技术,羊水细胞培养后既可以做染色体核型分析,同时又可以行拷贝数变异检测,就能够防止更多的重大出生缺陷儿。云南省第一人民医院医学遗传科的产前诊断就能够同时行染色体核型分析和拷贝数变异检测,这两种检测结果正常且胎儿系统超声检查正常的胎儿,99.5%概率出生正常。如果单纯行染色体核型分析,胎儿仍然存在1-2%的重大出生缺陷风险,我科每周进行产前诊断时发现致病性拷贝数变异的孕妇占羊膜腔穿刺人数的1-2%。产前诊断技术在不断进步,其社会价值也不断增加,但医院不能自行盲目开展,产前诊断资质必须由省级卫生行政部门组织专家考核认定后批准,并向社会公开、公示,这样的机构才能合法提供产前诊断服务。


如果是产前筛查或者遗传学咨询发现的高风险孕妇,需要行产前诊断,首先需要了解邻近地区具有产前诊断资质的医院,预约挂号看产前诊断遗传咨询门诊,遗传咨询医生会根据患者的具体情况给出医学建议。如果需要进行产前诊断,就会安排手术前检查,评估手术风险。最常见的术前检查是感染四项和血常规,如果孕妇存在感染性疾病,不能冒然行羊水穿刺,否则容易导致胎儿宫内感染。对于有活动性感染的孕妇,医生会根据孕妇的具体情况及行业技术标准、行业指南,提出恰当并有一定效果的检查建议。但是,羊水穿刺是最好的产前诊断取材方法,目前没有任何检测方式可以替代。对于适合做羊水穿刺的孕妇,手术前需要签署手术同意书后安排手术时间,术前检测孕妇的血压、体温和胎心等,无异常就可以手术。产前诊断手术都是在洁净手术室内、超声实时引导监测下进行,能够提高手术的安全性。我科多年以来的产前诊断手术并发症发生率仅为1/1000,因此,这是非常安全的手术。抽取羊水后,羊水样本贴上标签送入实验室进行细胞培养及染色体核型分析,同时通过二代测序技术,对羊水样本DNA测序分析胎儿基因组是否存在拷贝数变异。如果发现羊水样本具有拷贝数变异,还需要进一步分析检查所检出的拷贝数变异是否致病,然后给出产前诊断报告。对于不能明确是否致病的拷贝数变异,就需要进一步检测分析胎儿父母亲的DNA样本,进一步评估致病风险。羊水穿刺的2-4周后通过超声或其他手段复查胎儿发育情况。在有条件的地方还可以用剩余的羊水样本进行代谢性疾病筛查。医生通常只对致死性疾病和出生后难以治疗的严重致残性疾病给出终止妊娠的建议。并不是所有致病性拷贝数变异的胎儿都需要终止妊娠,遗传咨询医生会介绍预期的病情后让孕妇与家属知情选择。


产前诊断流程虽然很复杂,但只要符合科学规则,就可以避免严重缺陷儿的出生,因此非常值得推广。尤其对于高龄孕妇,孕晚期容易发生妊娠期并发症,如果经过产前诊断胎儿正常,在妊娠过程当中就尽可能保胎治疗,避免发生由于妊娠期并发症导致的医源性早产对孩子造成远期健康损害。


3. 妇产科在线:遗传咨询也是预防出生缺陷的重要环节,作为临床医生,该如何进行患病或生育风险告知?您对遗传咨询的指导建议又有哪些?


朱宝生教授:遗传咨询是产前诊断体系的关键环节,哪些孕妇应该做产前诊断?有些孕妇虽然产前筛查高风险或者高龄,但存在着手术禁忌症,或者发现胎儿可能存在本机构无法产前诊断的疾病风险等问题,都需要由医生在遗传咨询门诊与孕妇探讨。绝大多数孕妇经过遗传咨询后进入产前诊断流程,孕妇拿到的产前诊断结果对孕妇、家庭、胎儿意味着什么?依然需要由医生在遗传咨询门诊帮助咨询分析,给出医学建议。遗传咨询门诊医生要对每个产前诊断结果、每个胎儿可能的结局做出恰当的分析,还需要了解孕妇产前诊断之前面临的问题,哪些问题已经解决?哪些问题无法解决?需要后续应用什么方法进行观察?所以,产前诊断遗传咨询是一项极其有挑战的工作。遗传咨询医生有时可能要一边查阅资料,一边与孕妇谈话沟通。当然,简单的遗传咨询可以通过互联网做线上咨询,方便孕妇。但是,如果涉及是否需要终止妊娠的遗传咨询,孕妇仍然需要到医院进行咨询,由具有产前诊断资质的医生给出终止妊娠的书面建议。


总体而言,遗传咨询是一种新型的医疗服务类别,在我国还没有服务名称和服务价格,但对于解决孕妇因预防出生缺陷、产前筛查和产前诊断产生的所有疑问都非常有效,能够依据现有的知识和数据对胎儿所面临的风险进行分析,并把风险造成的健康损害控制在最小范围。如果遇到非常复杂的罕见病(比如,皮-罗氏综合征等等),常常需要由产前诊断遗传咨询医生、产前咨询医生、胎儿超声医生、遗传学技术人员组成多学科诊疗小组共同会诊,给出会诊结论,最后由产前诊断医生将结论讲解给孕妇和家属。因此,遗传咨询工作非常重要,也非常复杂,遗传咨询医生必须具备相应的资质和能力,我们要注意区别产前诊断遗传咨询和其他类别的遗传咨询,比如关于生育风险评估、对已出生的具有出生缺陷儿童的疾病咨询,可以由取得遗传咨询资质的其他专科医生提供服务,但对产前诊断结果的遗传咨询则必须由接受过遗传学培训的产前诊断医生或者高级别的预防出生缺陷咨询师开展。


4. 妇产科在线:21-三体综合征即唐氏综合征是最常见的常染色体病,大部分患儿在胎内早期夭折,存活患儿出生后有明显的智能落后、生长发育障碍、多发畸形等表现。对于这一类疾病,产前诊断中有哪些检测方式?不同检测结果不一致时我们该如何判定?


朱宝生教授:不同的检测方法由于本身的技术特点及局限,造成结果之间缺乏可比性,产前诊断遗传咨询医生要知道不同产前诊断方法的特点,不同方法针对哪种疾病比较灵敏,针对哪种疾病可能出现漏诊或误诊。唐氏综合征胎儿由于在宫内缺乏典型表现,因此在进行产前诊断时,更多的需要依靠染色体分析、基因组测序等结果推测患病风险。对于唐氏综合征,利用羊水样本的低覆盖度基因组拷贝数变异检测技术,加上羊水细胞培养的染色体核型分析,如果都能得到一致的结论,胎儿羊水细胞内有3条21号染色体,即可以确诊患病。但若这两种检查得出不同的结果,如拷贝数变异检测发现唐氏综合征关键区域微重复,而核型分析看不到染色体异常,则医生应考虑存在这种特殊情况的可能。


当然,羊水样本的拷贝数变异检测经常是帮助我们发现致病性拷贝数变异,即发现胎儿某条染色体的某一区域微缺失或重复,但这在显微镜下不可见,那我们就不能依赖核型分析结果下定论,要更多的相信基因组测序结果,如果这两种检测结果不一致,就要用第三种方法进行检测,但要注意,基因组测序是一种标准化检测方式,对于已知的疾病,如果基因组测序检测阳性,基本无需其他方式验证,对于未知的疾病,可能需要其他检测进行验证,以便评估这种染色体拷贝数变异的致病性。


产前诊断也是一种分级诊疗服务,基层的产前诊断机构如果觉得检测结果不可信,或者是有疑问的产前诊断,可以把孕妇转诊到上一级产前诊断机构进一步检查分析。省级产前诊断中心需要承担接受复杂产前诊断病例的任务。比如,基层产前诊断机构可以对唐氏综合征这种常见染色体病进行检测,但若检测结果和胎儿宫内表现不一致,或者医生根据患者家族史、生育史判断核型分析可能无法正确诊断胎儿面临的疾病风险时,应将孕妇转诊到省级产前诊断中心。产前诊断在全世界发展40多年,也只能说是尽可能做好,不能做到万无一失,还需要不断进步,不仅要提高技术的准确性,更需要发展诊断复杂性遗传病的新技术。


5. 妇产科在线:对于21-三体综合征、18-三体综合征等染色体病,不仅要做好精准诊断,更要注重防-治一体化。那对新发生的拷贝数变异及遗传自双亲的拷贝数变异,遗传咨询医生该如何给予临床建议?


朱宝生教授:当发现胎儿携带拷贝数变异时,新发生的拷贝数变异或者遗传自双亲的拷贝数变异是否会导致胎儿患病?通常需要从两个方面对孕妇进行分析和指导,首先要让夫妇双方行拷贝数变异检测,确定谁是携带者,如果这个携带者表现为智力发育迟缓等某一生理功能缺失,胎儿所发现的拷贝数变异就很可能会导致患相同疾病,当然也要结合患者的临床资料,是否符合文献上所描述的这种拷贝数变异的表现特点,并通过家系的追踪分析,来判断所发现的胎儿拷贝数变异是否致病。如果夫妻双方都很健康,一方检测出携带与胎儿相同的拷贝数变异,也就意味着胎儿99.9%概率不会因为这个拷贝数变异致病,或者说致病风险非常小,应该继续妊娠,但要定期监测胎儿宫内生长发育。如果夫妇双方都不带有胎儿的拷贝数变异,则需要从现有资料和数据库中查找证据,查明该拷贝数变异的致病能力。有时可能需要进行全基因组深度测序,去了解胎儿同源染色体上是否存在丧失功能的基因突变。同样的拷贝数变异在不同的个体间致病风险不同,这要看同源染色体是否存在可丧失功能的基因突变,如果没有突变,就不会有致病;如果存在同源染色体基因突变,就可能导致胎儿缺陷。因此,产前诊断遗传咨询工作决非是看21-三体综合征、18-三体综合征那么简单。


6. 妇产科在线:今年年初,新冠疫情的爆发阻挡了很多孕妇正常产检的脚步,您可以介绍一下特殊时期预防出生缺陷的产前筛查与产前诊断注意事项吗?


朱宝生教授:从今年1月到现在,由于新冠疫情防控需要,一些孕妇的产检次数减少,很多人错过了常规的产前筛查。对于这些错过了产前筛查的孕妇,首先是对于没有行超声检查的孕妇,要尽快进行系统超声检查,明确胎儿身体结构发育是否存在明显异常;其次,对于错过了血清学产前筛查的孕妇,可以行无创产前DNA检测(NIPT)。无创产前DNA检测(NIPT)一般在孕12-22周检查,但今年的新冠疫情造成孕产妇不能按时产检,即使超过了孕22周,也可以进行无创检查。对于胎儿染色体数目异常疾病,无创产前DNA检测(NIPT)是很好的筛查办法,比如唐氏综合征的检出率可以达到99%。如果错过了产前诊断,可考虑先做个加强版无创产前DNA检测(无创优+),大约10天时间拿到结果,能够筛查出许多种染色体异常和常见的近1百种致病性拷贝数变异。如果检测结果提示有致病性拷贝数变异风险,可以尽快进行多学科会诊和紧急产前诊断。如,猫叫综合征是5号染色体短臂大片段缺失的染色体病,超声检查只会提示胎头略小,但在出生后是极重度的智力低下和多发畸形,如果做加强版无创产前DNA检测(无创优+)发现有猫叫综合征风险,可以行紧急的产前诊断,在确诊猫叫综合征后,就应当及时终止妊娠。因此,对于新冠疫情延误的产前检查,应尽量弥补,从技术层面而言,也是可行的。


现阶段人类对新型冠状病毒缺乏免疫力,孕妇一旦被新冠病毒感染,很容易导致胎儿宫内感染,胎儿出生后发病和表现出先天畸形。现在无法检测孕妇体内是否存在新冠病毒抗体,所以最好的办法就是做好隔离预防,避免被新冠病毒感染。孕妇应该避免去人群多的地方活动,避免同陌生人接触,到医院就诊要戴口罩,勤洗手。目前很多医院能够开展无创产前DNA检测(NIPT),孕妇如果由于新冠疫情影响,错过了常规的产前筛查,可以选择无创产前DNA检测(NIPT)。产前诊断的宗旨就是尽可能发现和确诊重大出生缺陷,保障母婴安全。


【专家简介】朱宝生,教授,博士生导师,云南省第一人民医院、昆明理工大学附属医院医学遗传科主任,国家卫健委西部孕前优生重点实验室常务副主任,云南省出生缺陷与罕见病临床医学研究中心副主任,国家卫健委全国产前诊断专家组成员,中国优生科学协会副会长,中国医师协会医学遗传医师分会常委,中华医学会医学遗传学分会委员,《中华医学遗传学杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》等杂志编委。从事遗传咨询、出生缺陷防治和生殖健康服务30年,发表论文100多篇,主编《重大出生缺陷与精准预防》,主审编译《结构性胎儿发育异常》,参加编写《实用产前诊断学》等专著,参加编写《先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南》等13部技术标准、诊疗指南和专家共识。获得省部级科学技术奖23项,先后被授予国务院政府特殊津贴专家、云南省突出贡献优秀专业技术人才、云岭学者、云南省医学领军人才等荣誉称号。