遗传性乳腺癌卵巢癌综合征是一种遗传性癌症易感综合征，其特征在于家族中多个成员罹患乳腺癌和（或）卵巢癌。2017年9月，美国妇产科医师学会（ACOG）更新第182号意见，即《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》，该指南详述了与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征相关的基因突变（主要为BRCA1和BRCA2）以及降低风险的措施，并作出了推荐意见。本文仅就该指南中关于卵巢癌部分进行简要解读。


1.指南推荐意见总结


1.1    以下建议以良好一致的科学证据为基础（B级）    （1）对于卵巢上皮性癌个人或家族史的妇女，建议进行遗传咨询。（2）患有BRCA突变或携带另一种能导致卵巢癌突变基因的妇女应施行预防性双侧输卵管卵巢切除术。对特定的遗传突变、有生育要求或突变家族史者，手术时机应个体化。（3）预防性双侧输卵管卵巢切除术，应切除所有卵巢和输卵管组织。同时应进行盆腔冲洗液细胞学检查并全面检查腹膜表面。有必要对卵巢和输卵管行完整连续切片以发现隐匿性癌症。


1.2    以下建议基于协商一致的意见和专家共识（C级）    （1）评估患者遗传性卵巢癌综合征的风险应该是妇产科工作的常规部分。初步风险评估应包括个人史和家族史。（2）详细的风险评估是遗传咨询的一部分，当风险评估表明可能存有特定的易感基因，以及评估结果可能影响决策时，建议进行基因检测。（3）遗传性卵巢癌综合征的两个主要遗传检测方案是BRCA突变检测和多基因检测，其中包括BRCA和其他遗传突变。（4）具有BRCA突变、卵巢癌患者或具有家族史的妇女，不推荐将血清CA125或经阴道超声检查作为常规卵巢癌筛查的方法。（5）有卵巢癌个人史或家族史，但是未发现有BRCA1，BRCA2或其他与遗传性卵巢癌相关基因突变的妇女，应根据其家族史进行处理。


2.临床注意事项与建议


对于所有罹患卵巢上皮性癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）的患者以及有卵巢癌个人史或家族史的妇女，建议进行遗传咨询。初步风险评估应包括个人癌症史和家族癌症史及患者的种族背景。具有下列一种或多种情形的妇女患有遗传性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的可能性增加，应接受遗传咨询并进行基因检测：（1）上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。（2）年龄≤50岁，患有乳腺癌，并有卵巢癌家族史；有上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌家族史。（3）患有胰腺癌并有两个或更多的近亲患有乳腺癌，卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，胰腺癌或浸润性前列腺癌（Gleason评分≥7）。


未患癌症的妇女，但具有下列一种或多种情形时，患遗传性乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的可能性会增加，应接受遗传咨询并进行基因检测：（1）符合上述一个或多个标准的一级或多级近亲。（2）一名近亲携带已知突变的BRCA1或BRCA2。（3）一名近亲患有男性乳腺癌。


基因检测之前，建议行遗传咨询。遗传咨询包括以下内容：详细族谱，评估风险，知情同意程序，包括就遗传检测的利弊、局限性、可能的结果以及与测试结果有关的实际问题和伦理问题，对患者和家属进行宣教。基因检测的所有可能结果：（1）BRCA突变真阳性：个体存有致病性BRCA突变。（2）BRCA突变真阴性：个体不存在致病性基因突变。（3）BRCA突变无意义阴性：个体中不存在致病性突变，不过，该阴性结果具有不确定性，可能的原因有以下：①其他家庭成员尚未测试；②家族携带致病性BRCA变体，但由于测试的限制未检测到；③家族携带另一种高风险突变的基因；④家族中不存在高风险突变。（4）不确定临床意义的变异：存在BRCA基因的异常，但未明确该突变是否与癌症风险相关。


3.如何降低BRCA1或BRCA2基因突变者患卵巢癌的风险 


对于携带已知BRCA突变的卵巢癌（包括输卵管癌）高度风险患者，目前，降低风险的策略包括降低风险的药物治疗和手术治疗。


3.1    筛查    具有BRCA突变、卵巢癌患者或家族史年龄在30～35岁之间的妇女，在选择行降低风险的双侧输卵管切除术之前，可以经阴道超声检查或检测血清CA125水平进行短期监测，这也是惟一被证明可以降低卵巢癌特异性病死率的干预措施。但是，没有证据证明血清CA125和经阴道超声作为常规筛查手段可以降低高危人群卵巢癌相关的病死率。


3.2    降低风险的药物    大量的系统评价和荟萃分析业已证实，BRCA基因携带者应用激素类避孕药可以降低风险。使用激素类避孕药1年，BRCA1携带者风险降低33%～80%，BRCA2携带者降低58%～63%。文献报道，口服避孕药对乳腺癌风险的影响有争议，荟萃分析显示，应用口服避孕药的BRCA突变携带者，乳腺癌的风险没有明显增加。


3.3    降低风险的手术


3.3.1    预防性双侧输卵管卵巢切除术    已知对于携带BRCA突变或另一种易致卵巢癌有害突变的患者降低卵巢癌风险最有效的策略仍然是双侧输卵管卵巢切除术。荟萃分析显示，该操作可将BRCA1或BRCA2突变女性的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的风险降低约80%（RR=0.21，95%CI 0.12～0.39），并能够降低总体病死率。基于特定的基因突变、患者的生育要求和家族史，手术时机因人而异。通常对于具有卵巢癌终生高风险的BRCA1携带者，建议在35～40岁进行预防性切除术，考虑BRCA2携带者卵巢癌晚期发病，手术时机可延迟至40～45岁。


3.3.2    双侧输卵管切除术    旨在降低高危女性卵巢癌风险，目前仍不推荐进行单纯双侧输卵管切除术。对BRCA突变妇女而言，选择降低风险的双侧输卵管切除术主要基于即可降低卵巢癌风险，亦可避免卵巢切除后带来的早期绝经症状。人口统计学数据证实，中危人群接受双侧输卵管切除术者，患卵巢癌的风险降低65%。由此建议，在严密监测的前提下，高危女性可先行双侧输卵管切除术，择机再切除卵巢可能是合理的选择。


4.如何更有技巧地施行降低风险的输卵管卵巢切除术


对于预防性双侧输卵管卵巢切除术，所有卵巢组织和输卵管都应切除。同时进行盆腔冲洗液细胞学检查和全面的腹腔检查及可疑部位的活检。所获取的卵巢和输卵管标本最好进行完整的连续切片，以期排除隐匿性癌。是否需同时行子宫切除术应该根据患者身体状况，宫颈情况及后续治疗计划而综合决定。


5. BRCA1或BRCA2突变者在行预防性输卵管卵巢切除术后如何处理 

  

BRCA1或BRCA2突变者在推荐年龄（35～45岁）进行预防性输卵管卵巢切除术后，有可能出现早绝经症状，并可能导致心脏病和骨质丢失等。接受手术并且没有乳腺癌高危因素的妇女应接受激素治疗以降低早期绝经的影响。不建议对基于原发性腹膜癌的监测进行频繁的实验室或影像学检查，现有证据并未提示通过血清CA125或影像监测而获益。


6.如何为BRCA突变的妇女就生育和生活质量提出建议 


有BRCA突变基因而无癌症史，尚未进行预防性手术的妇女是否有早绝经风险，目前研究结果尚无一致性的结论。最近证据表明，BRCA1携带者与BRCA2携带者、非携带者相比，卵巢储备功能降低。年轻BRCA基因携带者的治疗方案需要医患双方深入讨论以满足其生育要求。这类患者可选择卵母细胞或胚胎冷冻保存。预防性切除术后可以用激素补充治疗以缓解更年期症状。


7.个人观点  


美国著名影星安吉丽娜·朱莉于2013年5月在自己写的文章《我的医疗选择》中宣称通过基因检测，确定自己携带BRCA1，医生估计其将来患乳腺癌和卵巢癌的概率颇高。为降低患癌风险，她选择保留乳房的双侧乳腺切除术，并于2015年宣布在腹腔镜下实施双侧输卵管卵巢切除术。


有人说她壮士断腕，丢车保帅，有大将之风，但对于更多普通女性而言，只有一个问题需直面回答：是否真的有必要对自己那么狠去下手“割肉”，遵循严格的随访以“剪指甲”的方式是否更妥当？


由此带来的系列问题是，如果不幸发现自己或家人带有BRCA1或BRCA2突变，女性是否都应该义无反顾地像朱莉一样切掉输卵管卵巢？应该说这是一个拼概率的个人选择问题。但在做决定之前，至少应该知道如下一些基本事实：依据本指南的建议，对于卵巢上皮性癌个人或家族史的妇女，进行遗传咨询后，患有BRCA突变或携带另一种能导致卵巢癌突变基因的妇女应施行预防性双侧输卵管卵巢切除术。遗憾的是，该推荐的证据级别系基于良好一致的科学证据（B级），而非A级证据。于是提出：对特定的遗传突变、有生育要求或突变家族史者，手术时机也应该高度个体化。既要重视预防性输卵管卵巢切除术降低相关病死率的贡献，又要强调对有生育要求、年轻的携带者和高风险人群进行个体化随访。


基于目前指南的推荐级别，朱莉的故事或许是一个没有正确答案的个体选择。但是在临床工作中，我们医务工作者在尊重患者意愿的前提下，应该尽可能地为患者提供一个既能提高其生存率又能提升生活质量的合适途径。相信随着科技的进步与发展，科研人员通过改进筛选方法，积累更多更高级别的循证医学证据，补充完善本指南，乃至更加精准的预判预防性输卵管卵巢切除术的贡献与获益，相信在不久的将来，这种“切”与“严密随访”的两难选择不再困难！ （参考文献略）