早产是妊娠并发症，目前我国的定义为妊娠满28周至不满37足周间分娩者。早产是围产儿死亡的主要原因之一。早产儿存活率相对较低，并发症多，如呼吸窘迫综合征、坏死性小肠炎、颅内出血、缺血缺氧性脑病、脑瘫等。近年发达国家报道早产发生率有增加趋势，Martin等[1]报道，美国早产发生率1990年为10.6％,2001年上升为11.9％。1998年美国有28 000多名新生儿在婴儿期死亡，其中2/3为早产儿[2]，因此，防治早产具有重要的临床意义。目前对早产防治措施尚有争议，循证医学从临床实践出发，查找最佳证据以指导临床，从而优化疾病的诊治。现从循证医学的角度对早产防治中存在的问题进行阐述。证据来源包括Guidelines、Cochorane Library、MEDLINE数据库。

1　卧床休息与早产的预防

传统观点认为，早产患者卧床休息十分重要，并推荐为第一步治疗措施。但最近Cochorane系统评价数据库中一篇系统评价[3]的结论显示，目前尚无足够的证据支持或反对卧床休息预防早产的有效性；且长期卧床休息有一定的副作用。Kovacevich等[4]发现，卧床休息可增加血栓性疾病的发生率，卧床休息3天以上的妇女血栓性疾病发生率为16‰，正常活动者仅为1‰。工作劳累及体力活动过重可能与早产有关，故有早产倾向或先兆早产者应避免上述因素。孕龄≤34周，有早产先兆者，宜卧床休息48h，以便有足够的时间给予糖皮质激素促胎肺成熟，但不建议有早产倾向的患者常规及长期卧床休息。

2　孕激素与早产的预防

早在20世纪50年代，孕激素及其制剂已用于改善妊娠结局，主要用于自然流产。 70年代，Meis[5]首次将17­α己酸羟孕酮用于预防早产。目前临床研究中用于预防早产的孕激素类型主要是17­α己酸羟孕酮及黄体酮。
最近一篇纳入10项随机对照实验，1 368例患者的荟萃分析[6]比较了17­α己酸羟孕酮与安慰剂用于预防早产的差异，属于一级证据。其结论显示，使用17­α己酸羟孕酮可明显降低高危孕妇(既往有早产史者)的早产发生率和新生儿多种并发症发生率，孕激素预防早产有效，且未发现严重的不良反应。另一篇系统评价[7]亦显示，孕激素可用于有高危因素的孕妇保胎，预防早产的发生。各项研究用药剂量不一致，17­α己酸羟孕酮自250mg/周至1g/周不等；给药起始时间也自小于孕14周至孕28～32周不等，结束时间大多在孕36周或37周；给药途径也不同，有肌注和阴道给药之分。
目前未发现孕期使用17­α己酸羟孕酮有严重的不良反应，Meis等[8]的研究显示，17­α己酸羟孕酮不增加先天畸形的发生率。da Fonseca等[9]的随机对照研究纳入了142例高危孕妇，显示阴道应用天然黄体酮栓剂与安慰剂比较可降低高危孕妇的早产发生率，用法为孕24～34周，每周予以黄体酮栓剂100mg 阴道放置。ACOG(美国妇产科医师学会)[10]指出，尽管研究显示，孕激素用于预防高危孕妇(有早产史者)早产有许多益处，但17­α己酸羟孕酮为非天然孕激素，长期使用的安全性及是否有远期并发症目前尚不知，且主要用于研究，并未商业化出售，而且da Fonseca等关于黄体酮栓剂阴道应用的研究样本量较小，因此，目前尚无足够的资料能对孕激素剂型、剂量、给药途径、给药时间提出建议。
将以上证据用于临床实践：孕激素用于高危孕妇(有早产史者)能有效地预防早产；因17­α己酸羟孕酮为非天然孕激素，长期使用安全性及远期并发症未知，故目前不建议临床使用；天然黄体酮的临床使用亦应慎重，即仅用于有早产史的高危孕妇。 

3　孕期筛查、治疗细菌性阴道病(BV)与防治早产

以往研究显示，BV与流产、早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、羊水感染有关[2]，因此，孕期是否需要常规筛查、治疗BV成为临床需要解决的问题。
我们查找证据发现最近有一篇相关的系统评价[11]，纳入了13个设计较好的随机对照实验，共5 300例，属于一级证据。其结论是没有足够的证据显示对所有无症状BV孕妇进行筛查及治疗会降低早产发生率。但对有高危因素的孕妇(有早产史者)进行BV筛查、治疗可降低早产、胎膜早破及低体重儿比例。Yudin等[12]设计的随机对照研究发现，甲硝唑可有效地治疗孕期BV及降低宫颈细胞因子含量，口服7天疗法(甲硝唑500mg 2次/d×7天)和阴道用药5天疗法(0.75％甲硝唑凝胶5g 每晚1次×5天)相比较差异无统计学意义。Czeizel等[13]研究发现，孕期口服甲硝唑与先天性畸形发生无相关性。近期有系统评价[14]显示，甲硝唑口服可有效治疗BV，减少妊娠不良结局，无证据支持用于治疗低危孕妇。
因此，将目前可获得的证据用于临床实践，有高危因素的孕妇可进行BV筛查以预防早产发生，不建议筛查所有人群。有早产高危因素、筛查阳性及有症状的BV患者需治疗。孕期使用甲硝唑是安全的。建议用法：甲硝唑500mg 口服2次/d×7天，或0.75％甲硝唑凝胶5g 阴道用，每晚1次×5天。

4　预防性抗生素的使用与早产的防治

许多研究均显示，胎膜及羊水感染可能导致胎膜早破或早产，绒毛膜羊膜炎可使死胎及新生儿死亡率明显增加[2]。因此，传统观点认为，预防性使用抗生素可降低早产发生率，但通过查阅文献，发现了一些新观点。
近期有相关系统评价[15]纳入了11个随机对照研究，包括7 428例患者，其结论是，胎膜完整者产前预防性使用抗生素可减低母亲感染的几率，但未改善早产儿结局。另一篇系统评价[16]纳入了14个随机对照研究，包括6 559例患者，指出胎膜已破者，预防性使用抗生素可延长孕周以便有足够时间促胎肺成熟，降低早产儿死亡率，改善母儿结局。建议对胎膜已破患者常规应用抗生素。预防性抗生素选择红霉素和青霉素类均有效。阿莫西林­克拉维酸钾的使用与新生儿坏死性肠炎的发生有关，故产前应避免使用。
因此，在临床实践中，对胎膜完整的先兆早产患者，若无明显感染征象，不建议常规预防性使用抗生素；胎膜已破患者则推荐常规使用广谱抗生素，红霉素和青霉素类均可选用。

5　糖皮质激素与胎儿肺成熟

早产儿肺脏发育不成熟，出生后易发生呼吸窘迫综合征，目前临床上对先兆早产孕妇产前常规使用糖皮质激素以促进胎儿肺成熟。
我们寻找证据发现近期有一篇系统评价[17]纳入了18个随机对照研究，包括3 700多例新生儿，其结论是产前母亲给予24mg倍他米松/24mg地塞米松/2g氢化可地松可明显减低早产儿死亡率、呼吸窘迫综合征及颅内出血发生率，改善新生儿结局，但尚无足够证据支持糖皮质激素重复治疗的有效性。另一篇相关系统评价[18]发现，孕24～30周单一疗程治疗后仍有早产危险者，应用皮质激素重复治疗可降低新生儿严重呼吸困难的发生率及肺表面活性物质的使用率，但其它并发症的发生(围产儿死亡、颅内出血、母亲感染)与单一疗程治疗比较无统计学差异。Walfisch等[19] 寻找证据发现，皮质激素重复治疗可降低新生儿呼吸困难发生率及氧气使用率，同时发现了一些副作用，如降低新生儿头围、出生体重，增加母儿感染率，因此，作者建议对有早产危险的孕妇在24～34周间实施皮质激素单一疗程治疗。 SOGC建议，对孕23～34周估计1周内可能分娩者予以皮质激素单一疗程治疗，给药方法为倍他米松 12mg，肌肉注射，1次/d×2天或地塞米松 6mg 肌肉注射，1次/12h×2天，在得到足够证据之前不建议用皮质激素重复治疗[20]。
因糖皮质激素对糖代谢有影响，使用糖皮质激素促进胎儿肺成熟可能加重糖尿病孕妇的病情，或使血糖控制更加困难。促甲状腺激素释放激素(TRH)可促使肺表面活性物质合成，故有的医院使用促甲状腺激素释放激素预防早产儿肺部疾病。但近期有系统评价[21]指出，促甲状腺激素释放激素与皮质激素联用未能进一步改善围产儿结局，TRH对母儿有副作用，如增加新生儿吸氧率、降低Apgar评分等，且随访发现有儿童期不良结局。
综上所述，建议对孕23～34周估计1周内可能分娩者予以糖皮质激素单一疗程治疗。根据我国流产的定义(妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而终止者)及NICU 的条件，作者认为，我国糖皮质激素的使用时机应为孕28～36周；考虑到不建议糖皮质激素重复治疗，因此，孕周小的孕妇使用糖皮质激素一定要有指征，即估计1周内可能分娩。建议用法：倍他米松12mg，肌肉注射，1次/d×2天或地塞米松 6mg，肌肉注射，1次/12h×2天。

6　宫缩抑制剂的使用

硫酸镁、安宝(FDA推荐)、硝苯地平是目前最常使用的宫缩抑制剂，但近期有系统评价[22]指出，硫酸镁用于先兆早产，与安慰剂、安宝、舒喘灵及不治疗比较并未降低早产率及围产儿死亡率；与安宝、舒喘灵相比较，使用硫酸镁的孕妇心悸、心动过速发生率低，而腹泻发生率高。
另一篇系统评价[23]指出，安宝与安慰剂比较可降低48h早产率，但未降低7天早产率，未发现围产儿死亡率和新生儿呼吸窘迫综合征发生率降低，随访未发现脑瘫率、婴儿死亡率及坏死性小肠结肠炎发生率降低。安宝可导致水钠潴留，使用24～48h即可引发肺水肿，其副作用还有胸痛、呼吸困难、心悸、头痛、低血钾、高血糖、恶心、呕吐、鼻塞以及胎儿心动过速等。King等[24]寻找证据发现，钙通道阻滞剂与安宝比较可更有效地延长孕龄7天甚至更长。可降低新生儿呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎、颅内出血、新生儿黄疸及新生儿死亡的发生率，且副作用小于安宝，钙通道阻滞剂(尤其是口服硝苯地平)是一个值得期待的宫缩抑制剂。但用药方案尚无定论，需进一步研究。
宫缩抑制剂的副作用不容忽视。据统计表明，在密西西比的杰克逊市，14年中宫缩抑制剂是孕妇急性呼吸窘迫综合征而死亡的第三位原因。硫酸镁、安宝、硝苯地平均可导致肺水肿，联合用药会加重药物副作用。有研究发现，联合应用硝苯地平和硫酸镁是危险的，硝苯地平可加重硫酸镁的心肺功能损害；亦有报道，联合应用舒喘灵和硫酸镁，有2％～4％的孕妇发生肺水肿[25]。因此，尚无证据显示短期使用硫酸镁、安宝、硝苯地平抑制宫缩优于不用药，与安宝相比，硝苯地平是值得期待的宫缩抑制剂；无证据支持长期使用以上药物可预防早产、降低早产再发生及改善早产儿结局；相反，不合理使用会增加副作用。对先兆早产孕妇，根据药物及患者的情况，可选择硫酸镁、安宝、硝苯地平抑制宫缩。争取抑制宫缩24～48h，以利于使用皮质激素促进胎儿肺成熟及转入有早产儿抢救条件的上级医院，不要一味地加大药物的使用剂量或联合使用宫缩抑制剂而导致严重副作用。应熟悉各种宫缩抑制剂的副作用，使用时需密切监护，长期使用宫缩抑制剂需注意避免母儿并发症。

7　宫颈环扎与早产防治

研究显示，宫颈机能不全与早产发生有关，宫颈环扎是手术增加宫颈长度的一种方法，但目前临床上对于宫颈环扎防治早产的有效性尚有争议。ACOG已公布关于预防性宫颈环扎的指南，主要包括：(1)前次妊娠有宫颈机能不全病史；(2)以往有孕中期自然流产史；(3)本次妊娠孕前检查发现可能有宫颈机能不全。预防性宫颈环扎于孕期前3个月内进行。Drakeley等[26]对孕27周前发现宫颈机能不全的孕妇进行随机对照研究，分为宫颈环扎组和单纯卧床休息组，结果显示，宫颈环扎组可延长孕龄54天，而单纯卧床休息组仅延长24天。但近期一篇系统评价[27]指出，与对照组比较，无证据表明，预防性宫颈环扎术能降低早产的发生，由于研究样本量及质量的不足，治疗性宫颈环扎术的有效性尚不确定。宫颈环扎术后发热、宫缩抑制剂使用及住院率增加，但未发现严重并发症。
因此，临床实践中，不建议使用预防性宫颈环扎术预防早产。治疗性宫颈环扎预防早产的有效性尚需要设计良好的、大样本的RCT进一步证实。

8　早产儿颅内出血的预防

孕34周前出生的早产儿颅内出血发生率高，并可能导致发生脑瘫，目前临床上使用维生素K或苯巴比妥产前母体注射以预防早产儿颅内出血。但Crowther等寻找证据发现，产前注射维生素K未减少早早产儿(<34周)颅内出血的发生[28]；现有证据也不支持对早早产孕妇产前用苯巴比妥可降低早产儿颅内出血的发生[29]。将目前证据用于临床实践，尚无有效的产前预防早产儿颅内出血的方法。