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1 胚胎对致畸因子的易感性
在所有先天畸形个体中,单纯由遗传因素或环境因素引起的畸形是少数的,多数畸形是两者相互作用的结果。胚胎的基因型决定并影响胚胎对环境中致畸因子的易感程度;环境致畸因子也可通过引起染色体畸变或基因突变而引起胚胎畸形。这种易感性在种间或个体间有明显的差异[1]。在进行流行病学的调查中发现,在同样条件下,同时怀孕的孕妇在同一次风疹的流行中都受到了感染,但其所生新生儿中,有的完全正常,而有的却出现了先天性畸形;人类和其它灵长类动物对药物反应停(thalidomide)非常敏感,可引起大量残肢畸形,但反应停对灵长目之外的其它哺乳类动物却几乎无致畸作用。在环境因素与遗传因素相互作用所引起的各种畸形中,遗传因素所起作用并不相同。
衡量遗传因素在畸形发生中的作用程度称遗传度。某种畸形的遗传度越高,表示遗传因素在该畸形发生中的作用越大。数值大,表示遗传因素在这种畸形中发生的作用大,环境因素小。例如各种先天性心脏畸形的遗传度为35％,先天性巨结肠为80％,脊柱裂为60％,无脑儿为60％,先天性幽门狭窄为75％,先天性髋关节脱位为70％,唇裂为76％,伴有或不伴有唇裂的腭裂为76％[2]。在以上数据中
可以看出,在先天性心脏病中环境因素发挥的作用大,而在先天性巨结肠中遗传因素的作用大。
2 致畸因子对胚胎发育各阶段的影响
2·1 前胚胎期 为受精后的前2周,卵裂至原条形成期间。此期某些致畸因子可干扰胚泡的植入或引起胚胎的死亡。动物实验证明,多数致畸因子在此期作用于胚胎,一般不会引起畸形。这是因为,此时的胚体细胞仍是全能分化细胞,当致畸因子的剂量较大时,会引起胚胎死亡;当致畸因子的剂量较小时,只有少数细胞死亡。致畸的少数细胞可得到其他全能细胞的代偿。致畸因子对胚胎的作用是全或无的。
2·2 胚胎期(器官形成期) 受精后第3周进入胚胎期,至受精后约9周,是器官发生期,人体的几乎所有器官均在此期形成,要经历细胞增殖、迁移、分化和细胞生理性死亡等重要过程。对致畸作用的感受性最强,易受致畸因子的干扰而发生紊乱,发生各种类型的先天畸形。各类先天畸形的发生与器官系统分化的顺序有关,因而各器官受到致畸因子的作用而发生畸形的敏感期也不同。在不同时期受致畸原影响时,出现不同类型的畸形,人类胚胎神经系统致畸敏感期是在受精后15~25d;心脏为20~40d;眼睛为24~39d,四肢为24~46d;外生殖器官是36~55d,详见表1。因此大多数器官都有对致畸因素敏感的特殊期。由于各器官系统的易感期有交叉,故可同时出现多种畸形。
表1 各器官的致畸敏感期(周)
2·3 胎儿期 自妊娠的第3个月初至妊娠终了的胎儿期阶段,是各器官组织分化和功能发生期,胚体生长迅速。随妊娠月数的增加,器官分化逐渐完成,对致畸的敏感性逐渐下降,受有害因素影响一般不引起畸胎。即便引起畸形,也是器官内的结构异常和功能的缺失。此时期受有害因素的影响,主要可导致生长发育迟缓、出生低体重儿或生后行为发育异常。但对部分器官来说,此期仍然是敏感期,因为这些器官的形成过程是在此期完成的,如外生殖器官、牙等。
同时,不同致畸因子有不同的致畸靶器官,从而引起不同类型的畸形。所以,当各种致畸因子在胚胎发育的特定时期作用于胚胎时,就会引起特定类型的先天畸形。例如孕妇在妊娠的第21~40d服用反应停,就会引起胎儿的短肢畸形。四环素在120d之后发生乳牙釉质黄染,250d后发生恒牙牙冠黄染;雄性激素在90d之前发生阴蒂肥大和小阴唇融合,90d之后只有阴蒂肥大。风疹病毒的致畸敏感期为受精后第1个月,畸形发生率为50％;第2个月降至22％,第3个月只有6％~8％。
3 环境中生物因素对胚胎发育的影响
有些微生物可穿过胎盘屏障直接侵犯胚胎而引起畸形。有些微生物并非直接作用于胚胎,而是作用于母体,引起高热、缺氧、脱水、酸中毒、休克等,从而导致胚胎发育异常。
3·1 风疹病毒 是最早发现的一种生物性致畸因子。在我国,风疹病毒在育龄妇女中的感染率约为4·5％[3]。风疹病毒可通过胎盘感染胎儿,根据感染的时间和程度的不同,而表现出不同程度畸形。由于这些受感染胎儿常常有多器官的损害,故被称为先天性风疹综合征。先天性风疹综合征主要为眼部的残损,如先天性白内障、绿内障,另有小头畸形、先天性心脏病、聋哑、发育障碍、皮疹、黄疸和智力障碍等。风疹病毒感染的危害主要在妊娠早期,在受孕后第1个月患风疹,婴儿先天性残疾的机会高达50％,第2个月为22％,第3个月为6％。妊娠4个月后感染风疹,导致先天性残疾的机会将更小,但不能完全排除其可能性。有些感染了风疹病毒的婴儿,并不是出生后立即发生先天性风疹综合征症状,而是于出生后数周、数月,甚至数年后才逐渐显现出来。
3·2 弓形虫病 弓形虫是一种寄生性原虫,人畜共患。几乎所有的哺乳动物和一些鸟类均可有弓形虫的寄生,是人类弓形虫病的传染源。其中猫和猫科动物在传播中最为主要,大量传染性虫卵随猫的粪便排出而污染食具、食物或水,猫、羊、牛的肌肉可有弓形虫的包囊,人类可通过吃未熟的肉、接触感染动物的排泄物而受到感染。正常人群中弓形虫的感染率约为4％~9％,孕妇的感染率约为3·44％。成人感染对身体很少造成损害,呈一过性虫血病,但孕妇感染可通过胎盘引起胎儿感染,导致广泛的先天畸形。感染弓形虫的孕妇约30％~46％能传给胎儿,使胎儿受到不同程度的损害,妊娠早期感染,胎儿受损严重。弓形虫病一般只危害一次妊娠的胎儿,再次妊娠后由于母体已经产生免疫力,一般可能抵御产生虫血症,不致再次的胎儿感染。弓形虫所引起的先天性畸形,一般以脑、眼最为多见。有脑积水、脑内钙化灶、小头畸形、无颅骨、弱智、癫痫等多种畸形。
3·3 巨细胞病毒 巨细胞病毒可通过胎盘屏障直接侵犯胚胎而引起畸形。侵犯胚始的时间越早,危害性也越大。最常引起的畸形是小头、脑积水、先天性耳聋、发育迟缓、智力低下等。这种病毒在人群中的感染率甚高。80％的育龄妇女感染过巨细胞病毒,1％~3％的孕妇有原发感染,孕妇感染者有50％的胎儿畸形。巨细胞病毒先天性感染可侵袭胎儿神经系统、心血管系统以及肺、脾等器官,造成死胎或流产。产出的活的新生儿则有肝脾肿大、黄疽、肝炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血及各种先天性畸形。近年来,由于先天性巨细胞病毒感染可引发迟发性中枢神经系统障碍而更加引起人们的重视,胎儿可能在感染巨细胞病毒后呈隐性感染,出生时外观正常,但体内可查出巨细胞病毒,这种婴儿约占先天性巨细胞病毒感染婴儿的90％,他们可在出生数年后逐步出现耳聋、智力迟钝等症状。一般将出生后1~2周内分离到巨细胞病毒的婴儿定为先天性巨细胞病毒感染。从人的精液中也能分离出巨细胞病毒,因此,通过父亲的传播也是有可能的。
3·4 单纯疱疹病毒 单纯疱疹病毒是人类最常见的病原体,有两个血清型:HSV-1和HSV-2。HSV-1主要侵犯躯体腰以上部位,HSV-2侵及躯体腰以下部位,主要是
生殖器。孕妇由于孕期激素增加,抑制细胞介导免疫,而易于感染HSV,感染发生率约0·4％~1·0％,较非孕妇高2~3倍。孕期感染多为HSV-2所引起。先天性感染可经胎盘传播或经生殖道上行性感染引起胎儿宫内感染,诱发流产、早产、畸形、死胎,发生的畸形与胚胎早期的弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒感染造成的畸形相似,如小头、脑钙化、血小板减少、小眼球、脉络膜视网膜炎等,也可以发生皮肤疱疹、心脏及肢体异常等。
3·5 水痘-带状疱疹病毒 水痘-带状疱疹病毒可由同一种病毒引起两种不同的病症。在儿童初次感染后引起水痘,痊愈后病毒可在体内潜伏,体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状疱疹,带状疱疹多见于成年人和老年人。患水痘后机体产生特异性体液免疫和细胞免疫,终身不再感染。但对长期潜伏于神经节中病毒不能被清除,故不能阻止病毒激活而发生带状疱疹。2％的水痘-带状疱疹病毒感染初次发生在成人,其发病率和死亡率远高于儿童,占水痘-带状疱疹病毒感染死亡率的25％。妊娠期患水痘可以引起胎儿水痘,通常具有自限性,有时产生特征性畸形称为先天性水痘综合征,极少发生于带状疱疹。母体孕早期患水痘发生先天性水痘综合征的风险是2·2％,常引起瘢痕性皮肤缺损、小头畸形、肢体发育不良或麻痹、眼缺损[4]。
3·6 梅毒螺旋体 梅毒螺旋体可破坏胎盘屏障,直接感染胎儿并破坏胎儿组织,引起宫内梅毒感染,发生流产、早产、死胎,或分娩出先天性梅毒儿。胎传梅毒因系梅毒螺旋体直接进入胎儿血液循环,故无一期梅毒病变。如果发现新生儿有硬下疳,则是分娩时由产道感染所致。晚期梅毒孕妇传给胎儿,其症状较轻,一般不出现心血管及神经梅毒,但可有耳聋等。二期梅毒以后,有部分病人无临床症状及体征,但梅毒血清试验阳性,是隐匿状态,称隐性梅毒,传染性仍很强,胎儿可能感染,此种情况易被忽视。母亲患早期梅毒对婴儿的危害性最大,未经治疗的一、二期梅毒的母亲所生的婴儿全部都不正常,50％为死胎或出生后不久即死亡,50％为活婴,患有先天梅毒;未经治疗的早期潜伏梅毒的母亲所生的婴儿20％可能正常,20％早产,20％死亡,40％患先天梅毒。未经治疗的晚期梅毒母亲所生的婴儿70％可能正常,仅10％患先天梅毒,其余20％为死胎或早产。经过治疗的妊娠梅毒,其预后根据治疗量是否充足而不同,产前治疗充足可娩出正常儿,治疗愈早愈好。早期先天梅毒于出生2周内发病,皮肤苍白、松弛、面如老人,营养不良,体重增长缓慢,哭声低微嘶哑,伴有低热。生后1~2个月皮肤可出现斑丘疹、丘疹、脓疮疹等,掌跖、肛周、臀部可出现水疱及脱屑,还可发生甲沟炎、甲床炎、骨软骨炎、骨 膜炎和假性瘫痪等。晚期先天性梅毒是在2岁以后发病, 出现皮肤、粘膜和骨的损害、眼损害(实质性角膜炎、脉络膜炎、虹膜炎和视神经萎缩)、神经性耳聋和桑椹形臼齿等。
3·7 柯萨奇病毒 柯
