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编者按丨自2013年子宫内膜癌分子分型提出，2017年首个免疫检查点抑制剂获批进入临床，子宫内膜癌的系统治疗已从传统的化疗和抗雌激素治疗进入了基于分子特征的个体化治疗时代，极大程度上提升了子宫内膜癌患者的长期生存和生活质量。值此岁末之际，妇产科在线特邀同济大学附属第十人民医院陈晓军教授，盘点2025年该领域的最新进展，介绍基于分子特征的子宫内膜癌一线、后线系统治疗方案及维持治疗方案。
一、初治辅助治疗/复发后一线治疗方案
1.TC（紫杉醇加卡铂）联合免疫检查点抑制剂治疗+免疫检查点抑制剂维持治疗
NRG-GY018研究1,2纳入了新诊断的Ⅲ期或ⅣA期患者，有可测量的病灶；或IVB期或复发子宫内膜癌伴或不伴可测量病灶；接受过辅助化疗者停止化疗至少12个月。分别给予TC联合安慰剂化疗或TC联合帕博利珠单抗（200 mg/次）每三周一次治疗，完成6疗程治疗后，帕博利珠单抗400 mg或安慰剂每6周一次维持治疗共14次。中位随访MMRd组14.4月，MMRp组10.0月。MMRd患者mPFS帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为NR（30.7月-NR ）和8.3月（6.5-12.3）（HR 0.34；95%CI 0.22-0.53；P<0.0001）；MMRp患者mPFS两组分别为13.1月（10.6-19.5）和8.7月（8.4-11.0）（HR 0.54；95% CI，0.44-0.74；P<0.001）。标准化疗加帕博利珠单抗治疗较单纯化疗显著延长PFS。两组mOS均无显著差异。
另一项RUBY研究3纳入了原发性ⅢA，ⅢB，或ⅢC1子宫内膜癌，按RECIST标准有可测量病灶；原发性晚期ⅢC1癌肉瘤、透明、浆液性或混合病理类型、或原发性ⅢC2或Ⅳ期，无论是否存在可测量病灶；初次复发未接受过系统治疗，或新辅助或辅助系统化疗完成后6月后进展的初次复发病例。患者被随机分为两组，分别接受TC加安慰剂或TC加多塔利单抗（500 mg/次）治疗，完成化疗后多塔利单抗/安慰剂1000 mg每6周共3年。该研究结果显示在dMMR/MSI-H人群24个月估计PFS在多塔利单抗组和安慰剂组分别为61.4%和15.7%（HR，0.28（0.16~0.50）P<0.001），在全人群24个月估计PFS两组分别为36.1%和18.1%（HR，0.64（0.51~0.80）P<0.001），24个月估计OS分别为71.3%和56.0%（HR，0.64（0.46~0.87)），多塔利单抗联合TC显著增加PFS。这两项研究为TC联合免疫检查点抑制剂成为治疗dMMR和pMMR晚期复发性子宫内膜癌的一线治疗方案提供了高质量临床证据。
ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21研究4纳入高危子宫内膜癌（FIGOI/II期（非内膜样癌或p53abn），III/IVA任何病理类型），术后无残留，需要辅助治疗，无放疗或系统治疗病史患者，共1095例。患者被随机分配至两组，均接受TC治疗，在此基础上，一组联合帕博利珠单抗（200 mg，每3周1次，Q3W）治疗6个周期，之后序贯帕博利珠单抗（400 mg，每6周1次，Q6W）治疗6个周期；另一组联合安慰剂。放疗方案由研究者决定。帕博利珠单抗组和安慰剂组的2年DFS率分别为75%和76%。亚组分析显示：dMMR人群的DFS风险比为0.31（95% CI 0.14~0.69），pMMR人群的DFS风险比为1.20（95% CI 0.91~1.57）。虽然对于新诊断的高危、所有类型子宫内膜癌患者，辅助帕博利珠单抗联合化疗未改善其无病生存期（DFS），但在错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者中，帕博利珠单抗联合化疗可改善DFS。根据对RUBY、AtTEnd、MITO-END3、DUO-E、RUBYII等研究的荟萃分析5，同样发现对MMRd患者TC联合免疫检查点抑制剂患者预后最佳。因此，对Ⅲ-Ⅳ期MMRd患者，包括术后无可测量残留病灶患者，建议TC联合免疫检查点抑制剂治疗，免疫检查点抑制剂维持治疗。
基于FIGO2023分期的预后分析发现6，子宫内膜癌3年OS ⅢA1 73.1%，ⅢA2 65.4%，ⅢB1 57.0%，ⅢB2 52.0%，ⅢC1-i 84.9%,ⅢC1-ii 71.1%，ⅢC2-i 82.9%，ⅢC2-ii 65.2%。这些数据显示ⅢA、ⅢB期患者预后并不优于ⅢC1和ⅢC2患者，提示存在除淋巴结转移以外的子宫外累及患者预后均不良。因此，虽然大部分针对晚期复发性肿瘤的临床试验中没有纳入ⅢA-ⅢB术后无可测量残留病灶的pMMR患者，但鉴于其不良预后，是否考虑Ⅲ期及以上患者均可考虑参照RUBY等研究3采用TC加免疫检查点抑制剂治疗有待进一步临床验证。
2.TC联合免疫检查点抑制剂治疗+免疫检查点抑制剂加减PARPi维持
DUO-E研究7证实了免疫检查点抑制剂联合PARPi维持治疗可改善pMMR人群预后。该研究为Ⅲ期、全球性、双盲、安慰剂对照试验。纳入FIGO 2009 Ⅲ/Ⅳ期新诊断或复发所有组织学类型子宫内膜癌，晚期疾病未经一线全身抗肿瘤治疗，有可测量病灶，未经PARPi和免疫相关治疗，从最后一次治疗到复发≥12个月。纳入共718例病例，患者按1:1:1比例随机分配至三个组：对照组，卡铂/紫杉醇联合度伐利尤单抗安慰剂，随后接受安慰剂维持治疗；度伐利尤单抗组，卡铂/紫杉醇联合度伐利尤单抗，随后接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利安慰剂维持治疗；度伐利尤单抗加奥拉帕立组，卡铂/紫杉醇联合度伐利尤单抗，随后接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利维持治疗。在ITT人群，度伐利尤单抗组相mPFS 10.2月，较对照组疾病进展风险降低29%（HR 0.71，95% CI 0.57~0.89，P=0.003）；度伐利尤单抗+奥拉帕利组mPFS 15.1月，相较于对照组PFS亦显著获益（HR 0.55，95% CI 0.43~0.69，P<0.0001）。错配修复缺陷（dMMR）亚组：度伐利尤单抗组较对照组PFS获益（HR=0.42，95% CI=0.22~0.80），增加PARPi不进一步获益。错配修复正常（pMMR）亚组，度伐利尤单抗+奥拉帕利组PFS获益最大，与对照组相比HR=0.57，95% CI=0.44~0.73。根据对RUBY、AtTEnd、MITO-END3、DUO-E、RUBYII等研究的荟萃分析发现5，对p53abn类型子宫内膜癌，与TC联合免疫检查点抑制剂相比，TC联合免疫检查点抑制剂后免疫检查点抑制剂加PARPi维持治疗可改善患者PFS。因此，TC联合免疫检查点抑制剂后免疫检查点抑制剂加PARPi维持治疗是晚期、复发性、有可测量病灶的pMMR子宫内膜癌，尤其是p53abn类型的一线治疗方案。
3.其他可供选择的一线治疗方案
3.1 TC加贝伐珠单抗
GOG-86p研究8分析了从未接受化疗的Ⅲ/ⅣA期有可测量病灶的子宫内膜癌，及ⅣB期或复发（伴或不伴可测量病灶）子宫内膜癌标准一线TC方案加贝伐珠单抗、TC加坦西莫司、或伊沙匹隆加卡铂加贝伐珠单抗对患者预后的影响，并将GOG209研究中TC组作为历史对照，结果发现虽然两组PFS无差异，但TC加贝伐珠单抗治疗并进行维持治疗的患者mOS 34.0 m，较对照组（22.7 m）显著延长。该研究有关分子标志物探索性分析显示9，TP53突变型患者，紫杉醇/伊沙匹隆+卡铂+贝伐珠单抗方案相比紫杉醇+卡铂+替西罗莫司改善了PFS（HR 0.48，95%CI0.31~0.75）和OS（HR 0.61，95%CI 0.38~0.98）；而TP53野生型患者两组PFS和OS无差异，提示贝伐珠单抗加入以铂为基础的联合化疗中，对TP53有突变的患者可能更为有利。
3.2 TC加曲妥珠单抗：适用于HER2（+）晚期/复发性子宫内膜癌
一项10针对61例原发性Ⅲ-Ⅳ期或复发性HER2/neu-阳性子宫内膜浆液性癌的Ⅱ期临床试验比较了TC方案化疗和TC联合曲妥珠单抗（首剂8 mg/kg 此后6 mg/kg每周期直至进展或毒性不可耐受）治疗的疗效，结果显示对照组和曲妥珠单抗组mPFS分别为8.0 m和12.36 m，其中Ⅲ-Ⅳ期原发病例两组分别为9.3 m和17.9 m，复发病例两组分别为6.0 m和9.2 m。因此认为TC方案加曲妥珠单抗耐受性良好，可改善PFS。支持对HER2/neu阳性晚期或复发子宫内膜浆液性癌或癌肉瘤采用TC联合曲妥珠单抗治疗。
3.3 免疫检查点抑制剂+小分子酪氨酸抑制剂：适用于接受过新辅助化疗或MMRd晚期/复发性子宫内膜癌
LEAP-001研究11针对Ⅲ-Ⅳ期或复发性子宫内膜癌，比较了一线TC方案化疗与帕博丽珠单抗联合仑伐替尼治疗并维持治疗的效果，基于分子分型的分层研究显示，MMRd类型子宫内膜癌患者帕博丽珠单抗联合仑伐替尼治疗PFS和OS均优于TC方案化疗。在既往接受过全身治疗进展的pMMR人群，帕博丽珠单抗联合仑伐替尼治疗较TC方案可改善PFS。
3.4 免疫检查点抑制剂
KEYNOTE-158研究12,13评估了帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR晚期复发性有可测量病灶的子宫内膜癌疗效，采用帕博利珠单抗200 mg，每3周一次持续35周期。客观反应率48%，其中接受过二线或多线治疗患者的客观反应率分别为53%和44%。采用其他免疫检查点抑制剂如纳武单抗、多塔利单抗等也获得了类似的治疗效果。
一项Ⅱ期临床试验（NCT04165772）14，纳入Ⅰ-Ⅲ期可行根治性手术的dMMR实体瘤患者，给予PD-1抑制剂多塔利单抗新辅助治疗6疗程。队列1为49例dMMR局部晚期直肠癌患者，均达到临床完全缓解，并选择非手术治疗；37例患者在12个月时维持持续临床完全缓解。队列2为54例dMMR非直肠实体瘤患者，54例完成治疗的患者中35例达到临床完全缓解，33例选择非手术治疗。两个队列共103例完成治疗的患者中，84例达到临床完全缓解，82例未接受手术。117例总患者中，2年PFS为92%（95% CI：86%~99%），中位随访时间为20.0个月（0~60.8个月）。绝大多数患者（95%）发生可逆性不良事件（1~2级占60%）或无不良事件（35%）。所有患者在治疗期间或治疗后均未丧失根治性手术的机会。对于可根治性手术的早期dMMR实体瘤患者，PD-1抑制剂新辅助治疗可使大部分患者实现器官保留。
上述证据提示，免疫检查点抑制剂单药也是早期和晚期MSI-H/dMMR患者可供选择的治疗方案。
3.5 抗雌激素治疗
nab-sirolimus（西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒）是将西罗莫司（雷帕霉素）与白蛋白纳米颗粒结合形成的创新抗肿瘤药物。该药借助肿瘤的增强渗透滞留效应（EPR效应）在肿瘤组织富集，进入细胞后释放西罗莫司，抑制mTOR信号通路，进而阻断肿瘤细胞生长。临床前研究显示，相比传统西罗莫司，肿瘤内药物累积量更高、滞留时间更长，且因靶向递送降低了正常组织毒性。2025年ESMO会议报道一项针对晚期/复发性子宫内膜样子宫内膜癌的II期临床试验（NCT05997017）评估了nab-sirolimus联合来曲唑的疗效与安全性。共入组24例晚期/复发性子宫内膜样子宫内膜癌患者，其中87%为FIGO1~2级；50%既往接受过化疗，21%接受过内分泌治疗；所有患者均为雌激素受体阳性，确认的ORR为40.9%，DCR68.2%，mPFS 13.6 m。3~4级不良反应发生率相对较低，最常见的是贫血和高甘油三酯血症，发生率均为13%，未出现致死性不良反应的相关报告，整体安全性可控。
二、后线治疗
1.免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂
KEYNOTE-775研究15采用仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗接受过一次铂类治疗再进展的子宫内膜癌，在pMMR人群mPFS达6.7 m，mOS达18.0 m，因此该方案可以作为接受过前线化疗复发患者的可供选择方案之一。
FRUSICA-1研究（2024和2025年ASCO会议报道）采用信迪利单抗联合联合呋奎替尼治疗既往接受过≤2线含铂化疗进展或不可耐受的不可手术或转移性子宫内膜癌，ORR 35.6%，DCR 88.5%，mDoR未达到，9 m-DoR 80.7%，mPFS 9.5月， mOS 21.3月。
ETER200研究（2024 ASCO会议报道）采用贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗接受过1-2线全身标准化疗方案治疗失败或不耐受的晚期复发/转移性子宫内膜癌患者，ORR 31.76%，mPFS 8.38月，mOS 21.72月。
2.抗体偶联药物
抗体偶联药物（Antibody drug conjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与多个小分子细胞毒性药物载荷连接而成的新型抗肿瘤药物，抗体分子主要发挥靶向投递作用，小分子药物发挥肿瘤杀伤效应，近年来在血液肿瘤和多种实体瘤获得显著疗效。目前ADC药物在复发和转移性妇科恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展，治疗靶点包括HER2、FRα、TROP2等，大量临床研究正在进行，全球已有多种ADC药物获批可用于妇科恶性肿瘤的治疗。
德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS-8201a）是一种靶向HER2的ADC药物，由人源化抗HER2单克隆抗体携带8个细胞毒性有效载荷构成，其细胞毒性载荷是一种水溶性喜树碱衍生物，比其他衍生物具有更强的拓扑异构酶I抑制活性和抗肿瘤活性。DESTINY-PanTumor02试验16是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在研究T-DXd对HER2表达（IHC 3+/2+）的局部晚期或转移性实体瘤的疗效和安全性。该研究纳入经过至少1线系统性治疗或无有效方案的晚期、无法切除、转移性肿瘤，包括卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌在内的七个队列。共入组40例晚期复发子宫内膜癌患者，ORR为57.5%，mDOR未达到，mPFS为11.1个月，mOS为26个月，在IHC 3+表达的子宫内膜癌患者中，ORR为84.6%。35%的患者发生≥3级不良事件。2024年4月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，TROP-2 ADC，载荷SN-38为拓扑异构酶I抑制剂代谢物）TROPiCS-03是一项多队列、开放标签的Ⅱ期研究（2024年ESMO会议），在持续性或复发性子宫内膜癌队列纳入患者41例，既往治疗次数中位数为3次，85%的患者既往接受过化疗和免疫治疗。采用戈沙妥珠单抗单药治疗。ORR为27%，mDOR 9.0月，mPFS 5.0月，mOS 15.0月。安全性上，76%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，仅7%的患者因该类不良事件停药。
Dato-DXd（datopotamab deruxtecan，德达博妥单抗，靶向TROP-2，载荷deruxtecan为拓扑异构酶抑制剂）。Ⅱ期临床试验是TROPION-PanTumor03（NCT05489211）（2024 ESMO），共纳入40例既往接受过铂类化疗后疾病进展的晚期或转移性子宫内膜癌患者。采用Dato-Dxd单药治疗，中位随访13.6个月时，ORR 27.5%，DCR 85.0%，mPFS 6.3月。安全性可控，因药物不良反应导致的治疗终止率7.5%。
芦康沙妥珠单抗（sac-TMT/SKB264）是国产的靶向TROP2的ADC药物，由人源化抗TROP2抗体，独特的双功能连接子和新型贝洛替康衍生物的拓扑异构酶1抑制剂有效载荷（平均DAR为7.4）组成。KL264-01（又称MK-2870-001）是一项国际多中心的Ⅰ/Ⅱ期首次人体试验（2025 ESMO），评估芦康沙妥珠单抗单药治疗对标准疗法耐药的不可切除局部晚期或转移性实体瘤的疗效与安全性。纳入158例局部晚期不可切除或转移性子宫内膜癌患者，且64.6%的患者既往接受过≥2线治疗，患者分为4 mg/kg组（114例）和5 mg/kg组（44例），均采用每两周一次给药的方案。整体确认的客观缓解率达31.6%，其中4 mg/kg组为30.7%，5 mg/kg组为34.1%。整体中位缓解持续时间为9.3个月。不良事件主要为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血。
Puxitatug samrotecan（P-Sam）为靶向B7-H4的ADC药物，载荷为拓扑异构酶I抑制剂。BLUESTAR1 I/IIa期研究（NCT05276548）（2025 SGO）纳入B7-H4阳性的晚期或转移性子宫内膜癌患者，且患者均为既往标准治疗（多数接受过铂类化疗）后病情进展的人群，研究设置了2.0 mg/kg和2.4 mg/kg两个剂量组，2.0 mg/kg剂量组ORR为34.6%；2.4 mg/kg剂量组ORR为38.5%，两个剂量组的mPFS一致，均为7.0个月。该药物的治疗相关不良事件（TRAEs）以胃肠道毒性和血液学毒性为主要表现，无意外严重不良事件发生。
Rina-S是一款针对叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC），由选择性结合FRα的人源单克隆抗体、新型可被蛋白酶切割的高亲水性连接子，以及拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂依沙替康组成。RAINFOL-01是一项开放标签、多中心1/2期临床试验（2025 ESMO），旨在评估Rina-S治疗FRα阳性实体瘤的安全性和有效性，采用100 mg/m²和120 mg/m²两种剂量水平，每3周为一个治疗周期。子宫内膜癌中100 mg/m²队列ORR为50.0%，其中9.1%的患者达到CR，40.9%达到PR。DCR达100%。81.8%的患者持续缓解超过6个月，缓解持久性良好。常见1/2级不良反应为恶心、疲劳、呕吐，重度不良反应以中性粒细胞减少为主，整体耐受性良好。
三、维持治疗
XPO1抑制剂可能是p53wt晚期子宫内膜癌的维持治疗方案。XPO1是细胞输出蛋白，XPO1抑制剂selinexor可造成肿瘤抑制蛋白如p53的细胞核内滞留。Ⅲ期随机对照临床试验（SIENDO）17显示晚期子宫内膜癌完成TC方案化疗获得部分或完全缓解后口服selinexor 80 mg一周一次，在p53wt人群可获得13.7 m的mPFS，而安慰剂组为3.7 m。提示selinexor是晚期复发性p53wt子宫内膜癌的有效维持治疗方案。
小结
随着对肿瘤分子生物特征的深入解析、药物开发能力的提升，尤其是人工智能的加持，肿瘤治疗的药物开发将以井喷式的速度快速进展，并为临床肿瘤治疗提供更多更优秀的药物选择。可以预见，在不远的未来，更多的肿瘤去手术、去化疗治疗将成为可能。彼时，医生对肿瘤的治疗将会是从从容容，游刃有余的。
参考文献略
专家简介
医学博士，教授，博士生导师
同济大学附属第十人民医院 副院长
中华医学会妇科肿瘤学分会 常务委员
中国抗癌协会 子宫体肿瘤专业委员会 副主任委员
中国优生科学协会女性生殖道疾病分会 副主任委员
第二届中国研究型医院学会妇产科学专业委员会 常务委员
上海医师协会 妇科肿瘤分会 会长
亚太妇科肿瘤学会 理事
《Journal of Gynecologic Oncology 》主要编委
