多囊卵巢综合征(pcos)临床表现以月经稀发的慢性或持续无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊变为特征。虽然有关其病理生理研究较多，但确切的发病机制至今尚不清楚。枸橼酸氯米酚(elomiphene citrate，CC)常作为PCOS的一线促排卵药物诱发排卵。虽其促排卵率可高达75％ 一8O％，但使用6个周期的累计妊娠率却仅为40％ ～45％。另有报道20％ ～25％ 的妇女存在CC抵抗。对CC治疗6个周期无效者，临床上常选用促性腺激素(HMG或r—FSH)促排卵。由于PCOS患者对促性腺激素非常敏感，使发生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)和多胎妊娠的危险性明显增加。
　　芳香化酶(aromatase)是细胞色素P450酶复合物，是CYP19基因的产物，由15q 21．2染色体编码，是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，可催化雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。芳香化酶广泛分布于卵巢、乳腺、脂肪、脑、肌肉、肝脏和骨骼等多种组织中，并在子宫、睾丸、肾上腺肿瘤和乳腺肿瘤中异常表达。近来，有些学者提出，对于PCOS采用芳香化酶抑制剂模拟CC的作用，其目的在于提高排卵率、增加妊娠率，同时减少多胎妊娠率及OHSS的发生率。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitions，AIs)主要抑制雌激素合成，是近年来临床研究和应用的热点，过去的20余年，主要用于治疗绝经后的晚期乳腺癌患者。
　　1 芳香化酶抑制剂的分类
　　AIs按药品生产的时间先后分为第一代、第二代和第三代；按作用机制分两类：甾体类及非甾体类。第一代非甾体类为氨鲁米特(amino utethimide)，甾体类为睾类酯(testolactone)；第二代非甾体类为法屈唑(fadrozole)，甾体类为福美坦(fommstane)；第三代非甾体类有阿纳托唑anatrozole，商品名瑞宁德)、来曲唑(1etrozole，商品名佛龙)，甾体类为依西美坦(exemestane)。
　　2 芳香化酶抑制剂诱发PCOS患者排卵的可能机制
　　PCOS患者的内分泌特点为：高雄激素血症，胰岛素抵抗及高胰岛素血症，雌酮与雌二醇分泌倒置(E，／E：)、LH／FSH>2、芳香化酶缺陷等，致使出现卵泡过度募集、选择障碍及发育停滞。AIs主要通过以下两方面作用诱导排卵：(1)由于AIs可抑制卵巢雌激素的合成，因此，早卵泡期应用AIs可解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，使促性腺激素分泌增加，从而刺激卵泡发育并诱发排卵。(2)在外周通过阻止雄激素(T)向雌激素转化，使卵巢内T一时性积聚，卵巢内雄激素的蓄积可增加FSH基因表达，从而提高卵泡对FSH的敏感性。此外，卵泡内聚集的雄激素可刺激胰岛素样生长因子1(IGF．I)及其他细胞因子，协同FSH促进卵泡生长。
　　多数研究表明，AIs的可能作用机制是促使FSH分泌增加，这或许是一种雄激素浓度增加和卵巢对FSH敏感性增加的局部效应。事实上，PCOS患者卵巢中芳香化酶相对不足，从而导致了T水平升高，后者可刺激卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞增殖，并减少细胞凋亡，从而促使窦卵泡及窦前卵泡生长，致卵巢发生多囊形态改变。T还通过增加FSH受体使PCOS患者卵巢对FSH增加过度敏感，故发生多胎妊娠和OHSS的风险增加。而AIs不影响抑制素对FSH的负反馈作用，故有效地限制了FSH过量释放，引起FSH相对小幅度的升高，避免了过多排卵及OHSS。
　　第三代AIs的特点是具有抑制芳香化酶的活性，但不抑制其他甾体激素合成酶。非甾体类第三代AIs来曲唑和阿纳托唑与芳香化酶复合物中的亚铁血红素可逆性结合，口服1～5mg／d，对芳香化酶的抑制程度达99％ 以上。来曲唑半衰期短，为40～48h(CC的半衰期约为2周)，口服有效，且可以从体内快速清除。因此，在晚卵泡期没有持续的下丘脑一垂体降调节作用，既不存在对外周靶组织的影响，也无类似CC对抗子宫内膜和宫颈黏液的作用。而且，一旦雌激素分泌恢复，子宫内膜上皮细胞与间质细胞迅速增殖，血流丰富，子宫内膜发育正常，有利于胚胎植入。来曲唑在体内代谢主要以无活性的原醇经肾脏排出，无明显禁忌证，较安全，目前临床常用。
　　3 芳香化酶抑制剂的使用方法
　　3．1 单纯应用芳香化酶抑制剂 目前的研究者将来曲唑主要用于PCOS患者：(1)CC治疗时注射HCG日子宫内膜厚度<6mm。(2)CC治疗时成熟卵泡>5个。(3)不愿意多胎妊娠。(4)CC抵抗者。月经周期第3、4、5、6、7天服用来曲唑1．25～7．5m g／d，均有效，常用有效剂量为2．5mg／d。Mohamed等⋯认为来曲唑5mg／d，抑制雌激素作用更强，但并没有增加副反应。Ulku等 将确诊的PCOS患者80例随机分为两组，每组各40例，第一组患者接受来曲唑2．5mg／d，月经第3～7天服用；第二组服用CC 100mg／d，月经第3～7天服用。当至少一个卯泡平均直径达18mm时注射HCG 10 O00IU，随后指导性生活。结果：排卵率来曲唑组65．7％ ，CC组74．4％(P=0．17)；来曲唑组注射HCG日平均E：水平显著低于CC组(P<0．001)；而且直径大于15mm卵泡的平均E 水平也显著低于CC组(P=0．002)；注射HCG 日平均直径大于15mm的卵泡数目来曲唑组比CC组少(P=0．015)；子宫内膜厚度来曲唑组显著厚于CC组(P<0．001)；妊娠率、流产率及异位妊娠率两组相似，但是来曲唑组多胎妊娠率显著低于cc组 。多数研究认为，来曲唑解除雌激素对下丘脑一垂体轴的负反馈抑制作用与CC相似。但是，使用来曲唑因无ER的耗损，所以无对抗子宫内膜和宫颈黏液的作用。尽管来曲唑使用后雌激素水平下降2～3倍，但子宫内膜厚度却比CC组厚，与自然周期子宫内膜厚度相同，即来曲唑在子宫内膜无直接对抗雌激素的作用。
　　3．2 芳香化酶抑制剂与促性腺激素联合应用 月经第3～7天口服来曲唑，2．5mg／d，月经第7～11天注射r—FSH75IU／d，当主导卵泡平均直径达18mm 时，注射r—HCG250~g诱发排卵。Gerardo等 研究表明，来曲唑+r—FSH与CC+r—FSH相比较，前组E2峰值为(3354．4±686．3)pmol／L；后组为(4429．7±1134．0)pmol／L(P<0．001)。子宫内膜厚度来曲唑组明显厚于CC组[(9．5±1．5)mm，(7．3±1．1)mm；P=0．0001]。而临床妊娠率两组相似。hristopher等 类似的研究认为，来曲唑联合r—FSH用于PCOS促排卯可使r—FSH用量明显减少。
　　3．3 瑞宁德的应用 一项瑞宁德诱发排卵的研究认为，2．5mg来曲唑与1mg瑞宁德作用相当，抑制雌激素作用分别为84．9％ 和87．8％(P=0．1088)；两者在成熟卵泡数目、减少多胎妊娠及OHSS方面差异无显著性意义，但来曲唑在使用6周后对全身的芳香化作用强于瑞宁德 。
PCOS是一起始于青春期延续至生殖年龄的极为复杂、涉及到生殖内分泌、糖脂代谢的综合征，至今尚无确切和公认的诊断标准，也无公认和成熟的治疗方案Ls A。目前，针对PCOS的内分泌特点，认为降低雄激素水平和改善胰岛素抵抗至关重要，且一些常用的雄激素拮抗剂多有对芳香化酶的抑制作用。所以，在使用AIs促排卵时，可作为联合用药或前驱用药。
　　4 芳香化酶抑制剂的副反应
　　潮热、恶心、毛发稀疏、关节痛、肌肉痛、关节炎等是芳香化酶抑制剂的常见副反应。与绝经后乳腺癌患者长期使用芳香化酶抑制剂相比，PCOs患者短期使用Als是比较安全的。
　　曾有报道，来曲唑可能与新生儿先天性心脏畸形有关 。但是，也有学者认为，来曲唑半衰期48h左右，明显短于cc，当胚胎种植时，来曲唑已完全从体内排出，即胎儿发育的关键时期不是药物作用期。Tulandi等 分析了911例母亲使用来曲唑出生的新生儿，对照组为母亲使用CC出生的新生儿，结果畸形和染色体异常的发生率差异无显著性意义，而先天性心脏异常发生率来曲唑组显著低于CC组。
　　综上所述，AIs为一有效的诱发排卵和超排卵的药物，给药方便，半衰期短，单卵泡排卵，对子宫内膜无影响，并能减少多胎妊娠及OHSS的危险 。尽管如此，我们仍建议在选用来曲唑对PCOS患者进行促排卵治疗时，应采用随机、双盲、对照研究，并对新生儿进行长期随访。
参考文献
[1] Mohamed FM，Robert F，Casper A．Use of an aromatase inhibitor　for induction of ovulation in patients with all inadequate response　to clomiphene citrate[J]．Fertil Steril，2001，75(2)：305-309．
[2] Ulku B，Mustafa B，Sibel K，et a1．Use of an aromatase inhibitor　in patients with polycystic ovary syndrome：a prospective ran　domized trial[J]．Fertil Steril，2006，86(5)：1451—1454．
[3] Gerardo B，Gerardo M，Hector F，et a1．Comparison ofthe eficacy　of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphene citrate as adjuvants to recombinant follicle—stimulating hormone in controlled　ovarian hyperstimulation：a prospective， randomized，blinded　clinical trial[J]．·Fertil Steril，2006，86(5)：1428—1431．
[4] Christopher S，William A，Davis G，et a1．A prospective random·ized trial comparing anastrozole and elom／phene citrate in an ovulation induction protocol using gonadotropins[J]．Fertil Steril，2006，86(6)：1676—1681．
[5] Tulandi T，Alan H．Limiting access to letrozole·is it justified[J]．Fertil Steril，2006，86(5)：1447—1450．
[6] Tulandi T，Martin J，AI—Fadhli R，et a1．Congenital malformationsam ong 91 1 newborns conceived after infertility treatment with　letrozole or clomiphenecitrate[Jj．Fertil Steril，2006，86(6)：1761一l765．
[7] Mitwally MF，Biljan MM，Casper RF．Pregnancy outcome after the
use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation[J]．Am J
Obstet Gynecol，2005，192：381-386．