摘要   随着近年一些大规模随机对照研究的问世，以顺铂为基础的同步放化疗在治疗局部晚期宫颈癌及早期高危宫颈癌中取得突破性进展这些研究总例数超过2001〕例，病理类型包括鳞癌、腺癌及腺鳞癌。用这种模式治疗不仅提高了肿瘤局部控制率，而且降低了远处转移率.明显改善了宫颈癌生存率。使得复发和死亡的相对危险度分别下降f50％和40％.同步放化疗的血液学毒性和胃肠道毒性较单纯放疗高，但绝大多数是可逆的。远期并发症两者相似同步放化疗有可能成为宫颈癌治疗的一种新的标准模式。 
　　关 键 词 宫颈癌 同步放化疗  随机对照研究
　　一直以来，外照射结合近距离腔内放疗是治疗局部晚期宫颈癌的标准模式.但在临床实践过程中，总有部分患者因局部复发或远处转移而导致治疗失败。如何进一步提高治愈率成为各方积极努力的方向。为此，各种新的治疗方法诸如重粒子射线、特殊分割照射野、放疗结合热疗或化疗等等，均在不断探索之中。随着近年来的一些大规模随机对照研究结果的问世[11-51，同步放化疗很可能改变以往的这种治疗模式，成为局部晚期宫颈癌治疗的一种新的标准模式。

　　回 顾
　　有 关同 步 放化疗，早在1974年Piver等用经基脉(Ht)与安慰剂对37例Hb和IIlb期宫颈癌进行随机对照研究，初步显示了HU有放疗增敏及放化
疗协同作用。在其随后进一步研究中，对130例IIb和IIIb期宫颈癌患者进行随机分组，在放疗的同时口服HU或安慰剂，结果服用HU的IIb期患者的2年无瘤生存率明显高于安慰剂组(74.0％对43.5％,P<0.01),IIIb期患者也是HU组略高(52.1％对33.3％,P=0.22)。同时，该研究也提示腹主动脉旁淋巴结转移的患者并未因此而受益。
　　为此 ， 美 国妇科肿瘤协作组(GOG)作了一系列的研究。Stehman等161将294例IIb一IVa期淋巴结阴性宫颈癌患者，随机分为放疗加口服HU与放疗加口服米硝哇(一种乏氧细胞增敏剂)组，随访至少5年，HU组的5年肿瘤非进展生存率明显优于后者(52.8％对42.4％,P=0.05)，尤其III一IVa期患者更显著(47.8％对33.6％,P=0.04) 05年生存率也是HU组高(52.9％对43.9％,P= 0.066)。从而使GOG确立了HU作为同步放化疗的标准增敏剂，并在以后其它同步放化疗的研究中用HU作为对照组。但用HU同步放化疗并未被普遍接受，尤其是能否真正改善生存率尚有疑问。随着顺铂(DDP)在宫颈癌化疗中显示出较高的疗效及仅有轻微骨髓抑制的特点，加之一些实验室研究提示DDP,5-氟尿啼睫(5-FU)等药可以增加放疗敏感性，因而在80一90年代进行了许多关于DDP或/和5-FU同步放化疗的卜11期临床试验，被研究的药物还有丝裂霉素(MMC )、卡铂等等。在此基础上，一些大的协作机构在最近10年对宫颈癌同步放化疗作了大规模的m 期临床研究，其研究结果于近年纷纷问世。
　　现 状
　　美国 G O G和西南肿瘤协作组(SWOG)1986一1990年对388例IIb一IVa期宫颈癌进行随机分组[m，所有患者均剖腹探查排除腹主动脉旁淋巴结转移和腹腔细胞学阳性，并在术后6周内开始放疗。CF组:全盆腔外照射+DDP/5-FU (DDP 50mg/m2静注，第1天+5-FU 1.0 g/(mz"d)静注，第2一5d。每4周重复，共2个周期)化疗，然后腔内放疗;HU组:全盆腔外照射期间口服HU(80mg/kg，每周2次)，然后腔内放疗。随访至少5年，中位随访8.7年。结果在368例(其中CF组177例，HU组191例)可评估病 例中，CF组的肿瘤非进展生存率和总生存率均明显高于HU组(P值分别为0.033和0.018)。与HU组相比，CF组肿瘤进展或死亡的相对危险度为0.790两组的主要毒性均为血液学和胃肠道毒性，HU组白细胞减少明显高于CF组(P<0.000 01)，其中白细胞减少III一IV级分别为HU组24％, CF 组4％0，但毒性均可逆。
　　美 国 G OG在1992一1997年又对IIb一IVa期无腹主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌进行同步放化疗研究〔21,526例患者被随机分人，A组:176例，DDP40mg/mz静注，每周1次，共6次;B组:173例，DDP50mg/mz静注，第1,29天+5-FU 4.0 g/m2 静注96h,第1,29天十HU 2.0/m’口服，每周2次，服6周;C组:177例，HU 3.0/mz口服，每周2次，共6周。所有患者均在全盆腔外照射开始时化疗，外照射结束后I-3周予低剂量率腔内放疗。中位随访35个月，A,B两组的肿瘤非进展生存率均明显高于C组(P值均<0.001)，其中2年肿瘤非进展生存率分别为A组67％,B组64％,C组47％。与C组相比，A,B两组肿瘤进展或死亡的相对危险度分别为。.57和0.55。且两组总的生存率也明显高于C组伊值分别为0.004和。002)。值得注意的是，A,B两组肺转移的发生率也低于C组(分别为3％,4％,10％)0毒副反应:B组白细胞减少m 一W 级者明显高于另两组(P<0.001)，其它毒性则基本类似。提示含DDP的同步放化疗可明显改善局部晚期宫颈癌的生存率，建议DDP作为标准用药。
　　美国 肿 瘤 放疗协作组(RTOG)于1990一1997年对403例IIb一IVa期及Ib和IIa期中宫颈肿瘤直径〕5cm或活检证实盆腔淋巴结阳性的宫颈癌患者 进行随机分组iii腹主动脉旁淋巴结阳性者排除在外。A组接受同步放化疗:盆腔外照射(45Gy)开始的同时用DDP+5-FU (DDP75mg/m，静注4h + 5-FU4.0 g/m}静注96h)化疗，每3周重复，共2一3个周期，并结合低剂量率腔内放疗(Cs-137或Ba-226);B组接受单纯放疗:盆腔及腹主动脉旁外照射(45卿)加低剂量率腔内放疗。所有患者A点剂量均达到85价。结果可评估患者388例，其中A组195例，B组193例,5年生存率分别为3％,58％(P-0.004);5年无瘤生存率分别为67％,40％(P<0.001);局部复发率分别为19％,35％(P<0.001);远处复发率分别为14％,33％(P<0.001)。近期毒副反应A组高于B组，均可逆，远期并发症两组类似。提示同步放化疗明显优于单纯放疗。
　　美 国 GO G在1992一1997年对369例lb期巨块型(直径)4cm)宫颈癌患者进行随机分组1a,A组183例，盆腔外照射45份加低剂量率腔内放疗(A 点30Gy),3一6周后筋膜外全子宫切除;B组186例，放疗及手术同前，在外照射同时给予DDP40mg/m2静注，每周1次，共6次。中位随访36个月，B组的肿瘤非进展生存率和总生存率均明显高于A组(分别P<0.001和P=0.008)。与A组相比，B组肿瘤复发和死亡的相对危险度分别为0.51和0.54,A,B两组的3年生存率分别为74％,83％aoB组骨髓抑制m 一W 级和胃肠道反应m 一W 级均高于A组(21％对2％,14％对5％)，但多为短暂的。美 国 SW OG,000及RTOG在1991一1996年对早期高危宫颈癌进行术后同步放化疗的随机对照研究气268例la2,lb和IIa期患者在施行宫颈癌根治术后，病理证实盆腔淋巴结阳性、切缘阳性或/和宫旁浸润者人选。A组:盆腔外照射(49.3Gy);B组:盆腔外照射加化疗(DDP70mg/m2静注2h+5-FU 4.0 g/me静注96h，每3周重复，共4个周期)。
　　经中位随访42个月，243例(A组116,13组127)可评估，B组的肿瘤非进展生存率和总生存率均明显高于A组，4年肿瘤非进展生存率A组63％a,B组80％a,4年生存率A组71％,B组81％。骨髓抑制III --IV和胃肠道反应则B组较高。Gre en 等 m对1981一200(〕年所有发表的宫颈癌同步放化疗随机对照研究进行了统计学处理，病例总数达4 580例，其中2 865一3 611例(62％一78％)可以评估下述指标，结果同步放化疗可以明显改善患者的总生存率(风险比。.71, P<0.000 1)和肿瘤非进展生存率(风险比0.61,P< 0.0001 )，并显著降低局部(OR0 .61,P <0.0001 )和远处复发率(OR0 .57,P <0.0001)，但III一IV级的血液学毒性(OR 1.49一8.60)和胃肠道毒性(OR 2.22)则明显比对照组高。但是 ， 哪 些药物或哪种给药方案是最佳选择?目前尚无定论。加拿大学者f8l将234例Ib/IIa(直径〕5cm卜IVa期宫颈癌患者随机分组，A组标准放疗;B组标准放疗+5-FU[1.0g /(01 2"d ) 静注，共4天，2个周期」同步化疗;G组部分超分割放疗;D组部分超分割放疗+5-FU同步化疗。结果5年无瘤生存率分别为45％,53％,58％,61％。生存率及局部控制率均无显著性差异。因5-FU同步放化疗而受益者仅见于I b/lI a或II b早期的患者。Robert，等阴对160例I b2一IVa期宫颈鳞癌患者随机比较MMC (15mg/m’静注，放疗第1,6周各I次)同步放化疗与单纯放疗，初步结果显示:4年生存率无差异(72％对56％a,P=0.13);4年无瘤生存率则MMC组明显较高(71％对44％,P-0.01)，尤其在III一IVa期患者(75％对35％ ,P= 0.03)oB e rclaz等101对23例IIb一IVa期宫颈癌患者用DDP+5-FU十MMC同步放化疗，总有效率82％，中位随访145.5个月，10例(45％)存活。但所有患者均出现急性血液学毒性，并有2例发生严重的远期肠道毒性，认为不宜在化疗方案中加人MMC。由此可见，合理的选择药物及制定给药方案是影响疗效并降低毒性的重要因素。Green等m将19项随机对照研究经统计学处理，发现含DDP的方案明显优于不含DDP的方案。因而DDP每周给药或DDP+5-FU每3一4周给药可能是较好的选择。上 述 大 多数研究排除腹主动脉旁淋巴结转移者。那么这类患者是否也能受益于同步放化疗?美国GOG对此作了11期临床研究(GOG 125)1"1，对86例病理证实腹主动脉旁淋巴结转移的I一IVa期宫颈癌患者，在盆腔与腹主动脉旁外照射的同时用DDP+5-FU同步化疗，DDP 50mg/m2静注，第1天，5-FU 1.0 g/(m2 24 h)静注，第2一5d，每4周重复，共2个周期。结果近期毒性主要是胃肠道反应和血液学毒性，其中III一IV级分别占18.6％和15.1％;远期毒性主要是直肠并发症(14％)，无小肠梗阻发生。3年生存率为39％(其中I期50％,II期39％,I