肿瘤标志物( tumor marker)是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和(或)升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶及同工酶、多胺及癌基因产物等。肿瘤标志物存在于病人的血液、体液、细胞或组织中,可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定。
      现今发现与妇科肿瘤有关的标志物多达数十种,多数敏感性及特异性并不高,也有一些肿瘤标志物对辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发监测以及预后评价具有重要价值。现将妇科领域中的肿瘤标志物及其应用进展综述如下。
1　卵巢癌
　　目前肿瘤标志物结合影像学等检查在卵巢癌临床诊治方面已被广泛应用。
　　1.1　癌抗原125 ( cancer antigen 125, CA125 ) 　CA125是Bast等(1981年)用人卵巢浆液性囊腺癌细胞给小鼠作免疫接种,通过淋巴细胞杂交而获得,并由单克隆抗体OC125所识别的糖蛋白,分子质量约200ku。至今虽发现了很多肿瘤标志物,但2O余年来尚无优于CA125的妇科肿瘤标志物。普遍认可的临界值是35kU /L。目前CA125仍为卵巢上皮性癌尤其是浆液性癌的首选标志物,其临床应用亦最广泛。(1)早期诊断: CA125检测卵巢癌的敏感性在I期为50％～60％ , II～ IV期在80％以上。虽然CA125升高较临床上能检查到肿瘤通常要早3～6个月,但其在卵巢癌筛查中的价值尚未肯定,因此CA125不能单独用于卵巢癌筛选或早期诊断。(2)预测初次理想肿瘤细胞减灭术的可能性:近年来对不能达到理想减灭术的卵巢癌,采用新辅助化疗及间隔手术可提高切净率并改善生活质量,因此术前准确预测能否达到理想减灭术非常重要。一些研究发现能进行理想减灭术的可能性随着术前血清CA125水平的上升而下降,但Cooper等[ 1 ]报道术前CA125 < 500kU /L者进行理想肿瘤细胞减灭术的阳性预测值为82％ , 而阴性预测值仅为48％ ,因此指出术前血清CA125值不能很好的预测能否达到理想的肿瘤细胞减灭术。最近Rossi等[ 2 ]研究发现术前CA125水平与卵巢癌临床分期有明显关系,但是Ⅲ期或Ⅳ期患者的CA125值与能否达到理想减灭术没有明显关系。可见,仍需要大样本的研究来探索术前血清CA125水平预测理想减灭术的可能性及其确切的临界值。( 3 ) 疗效评价:Paulsen等[ 3 ]对卵巢上皮性癌化疗患者进行CA125动态监测,发现完全缓解(CR)和部分缓解( PR)患者血清CA125水平均明显下降,而病情进展者均上升,化疗3个周期后,病情进展及稳定患者CA125即不再下降,而CR患者CA125仍进行性下降。可见CA125能良好地评定疾病有无进展,能较早提示疾病发展,有效预测率达7517％ ～7815％。( 4)预后判断:术前血清CA125绝对值不能预示晚期卵巢癌患者的预后已基本获得共识,但化疗期间CA125值的变化可能为预测患者的生存期提供重要参考。一般认为治疗后CA125降低者生存期及病情稳定期延长,连续的CA125监测是评价疗效和预测病情转归更可靠的方式。最近Nyvang等[ 4 ]比较了化疗前后CA125值、组织病理分级及DNA 分布, 指出CA125是最重要的预后标志物,尤其是在3个化疗疗程后更具意义。(5)复发监测: CA125对及时发现卵巢癌复发具有良好的预警性,是卵巢上皮性癌患者治疗后随访的重要指标。有学者指出血清CA125升高是提示早期复发的惟一指标。通常认为,卵巢癌经标准治疗CA125水平下降后复又升高,提示肿瘤复发,并且这种信号通常比临床和影像学诊断早3 ～ 4 个月。Rustin 等[ 5 ] 将CA125 正常上限值定为23kU /L,超过正常值的CA125值上升至大于或等于最低值的2倍定义为CA125复发。按此标准对300例完成标准治疗的卵巢上皮性癌患者进行随访,结果发现CA125提示复发的敏感性达94％ , 特异性67％ , 阳性预测值为9818％ ,CA125进展期比临床进展期平均提早了72d。Wilder等[ 6 ]对治疗后达CR且CA125 < 35kU /L 的卵巢癌患者进行随访,把CA125水平连续上升3次且大于化验的变异系数(CV)定义为“CA125上升”, 100例患者中11例复发,所有复发患者符合“CA125上升”且均< 35kU /L,提示在正常范围内CA125进行性上升与肿瘤复发有密切关系。需要指出的是,尽管CA125能早于临床和影像学检查诊断复发,但迄今复发性卵巢癌的治疗仍为姑息治疗,治疗的终点为延长生存时间及改善生存质量,而CA125随访大大增加了患者的忧虑。因此CA125检出卵巢癌复发的临床意义仍需进一步探讨。
　　虽然CA125是较好的卵巢上皮性癌的肿瘤标志物,但其在黏液性癌中阳性率较低。许多研究也提示在一些良性疾病中也有CA125的升高,如卵巢良性肿瘤、盆腔炎性疾病、子宫内膜异位症及肝硬化等,在作出临床判断前应加以考虑。
　　1.2　糖链抗原1929 ( carbohydrate antigen 1929, CA1929 ) 　CA1929是一种糖蛋白抗原,为消化道癌相关抗原,但在卵巢上皮性癌,特别是黏液性癌上皮组织中可检测到,临界值为40kU /L,对卵巢上皮性癌敏感性为3516％ , 特异性为8111％ ,对黏液性卵巢癌敏感性可达8318％。CA1929在成熟性畸胎瘤、子宫内膜异位症等疾病中存在假阳性,因而不适合用于卵巢良、恶性肿瘤的鉴别,但其在黏液性腺癌、透明细胞癌等组织中常高表达,对于术前呈现高值的患者进行动态监测, 能作为观测疗效的良好指标。临床上常将CA1929与CA125联合检测,用于卵巢癌的诊断及病情监测。
　　1.3　CA7224 ( carbohydrate antigen 7224, CA7224 ) 　CA7224是一种糖蛋白抗原,临界值为4μg/L。目前认为CA7224是检测卵巢上皮性癌,特别是黏液性癌较好的肿瘤标志物。即使在卵巢交界性黏液性肿瘤, CA7224的阳性率亦较高。
　　1.4　癌胚抗原( carcinoembryonic antigen, CEA) 　CEA是一种糖蛋白,可表达于结直肠癌、胃癌、胰腺癌和卵巢癌等多种肿瘤组织,是临床应用最早的肿瘤标志物之一。临界值为5μg/L。在卵巢原发性黏液性癌和胃肠道转移癌中可升高,但特异性差,因此临床应用价值不大。
　　1.5　甲胎蛋白( alpha fetal p rotein,AFP) 　AFP是胎儿发育早期,由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白,胎儿出生后不久即逐渐消失。AFP是卵巢恶性生殖细胞肿瘤敏感而特异的肿瘤标志物,尤其是内胚窦瘤及胚胎癌AFP值更高,这对于鉴别卵巢肿瘤的类型很有价值。AFP亦可作为患者治疗后随访的一个重要指标,若AFP值持续不降低,往往预示病变持续存在;若AFP值降至正常后复又升高,往往
预示肿瘤复发。凡卵巢肿瘤患者,尤其是年轻患者在术前均应检测AFP以期发现生殖细胞肿瘤。
　　1.6　绒毛膜促性腺激素( human chorionic gonadotrop in,HCG) 　HCG为一种糖蛋白激素,由α、β两个亚基组成。HCG在正常妊娠时由胎盘滋养细胞产生,非孕期多为肿瘤产生。其β亚基具有较高特异性,阈值为100kU /mL。β -HCG是各种肿瘤标志物中敏感性和特异性最高的一种,对卵巢原发性绒癌、胚胎癌具有特异性诊断价值,混合性生殖细胞肿瘤HCG亦有升高。
　　1.7　性激素　具有内分泌功能的卵巢恶性肿瘤分泌的激素可作为肿瘤标志物,如颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤分泌较高水平的雌激素,浆液性、黏液性或勃勒纳瘤有时也可分泌一定量的雌激素;睾丸母细胞瘤主要分泌雄激素。
　　1.8　乳酸脱氢酶( lactic dehydrogenase, LDH) 　LDH为一种酶标志物。在厌氧糖酵解活跃的肿瘤细胞内,其活性增强,随着肿瘤细胞的破坏, LDH血清值也随之升高。在肿瘤治疗前后,尤其是无性细胞瘤,血清LDH值波动幅度较大,能敏感反映病情变化。但LDH总体特异性不强,仅可用于卵巢上皮性癌和生殖细胞肿瘤的检测。
　　1.9　巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony2stimula2ting factor, M2CSF) 　肿瘤细胞的生长与肽生长因子及细胞因子有关。Gadducci等[ 7 ]研究M2CF与卵巢肿瘤的关系,在他们检测的56例卵巢癌及68例良性卵巢疾病中,血清M2CSF值在卵巢癌患者中明显高于卵巢良性疾病患者。
近年研究表明,血清M2CSF与临床病情进展有关,虽然特异性不高,但仍可作为卵巢癌临床诊断及随访的参考指标。
　　1.10　抑制素( inhibin) 　抑制素是由卵巢颗粒细胞产生的多肽激素。停经后妇女血中通常检测不到抑制素。抑制素在卵巢黏液性癌、颗粒细胞瘤中表达水平升高,这对上述肿瘤的临床诊断有一定价值。最新研究提示,抑制素与肿瘤的消长状况有良好的相关性,可用于监测化疗反应及预警复发[ 8 ]。颗粒细胞瘤远期复发率高。因此,在定期复查的同时进行抑制素的监测十分必要。
　　1.11　其他　随着免疫学、分子生物学、蛋白质组学以及生物信息学等学科的迅猛发展,致力于卵巢癌早期诊断及病情监测的肿瘤标志物研究越来越多。Petricoin等[ 9 ]报道,用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱技术( SELD I2TOF2MS)发现了卵巢癌的特异性低分子多肽,其质荷比峰值在34、989、2111、2251和2465处有变化,应用该4个蛋白峰组成的联合诊断模型对卵巢癌进行诊断,敏感性为100％ ,特异性为95％ ,阳性预测值为94％。最近山东大学齐鲁医院用上述方法对64例卵巢癌、30例卵巢良性疾病患者和31例正常对照者血清进行差异蛋白质组学分析,从中发现4种潜在肿瘤标志物,联合该4种标志物对卵巢癌进行检测,敏感性达8913％ ( 6例I期样本全部预测正确) ,特异性达90％ ,相对应的CA125检测值分别为6017％ ( 6例I期样本3例预测正确) 、5510％ ,可见该技术用于卵巢癌早期诊断方法具有良好前景。目前应用该方法单独及联合其他筛查方法检测I期卵巢癌的临床试验正在美国国立癌症研究所(NCI)进行。另外,新近研究表明, VEGF、CYFRA212
1、人激肽释放酶10 ( human kallikrein 10, hK10)等在卵巢癌中也存在异常表达,对其进行深入研究有望为卵巢癌临床诊治提供参考。
2　子宫颈癌
      由于细胞学及阴道镜下活检对宫颈癌早期诊断的价值已被肯定,因此,子宫颈癌肿瘤标志物检测的主要意义在于把握肿瘤的进展度、观察疗效和监测复发。
　　2.1　鳞状细胞癌抗原( squamous cell carcinoma antigen,SCCAg) 　SCCAg是1977年从子宫颈鳞癌的肝转移灶中提取的一种蛋白质,分子质量约为45ku,该抗原在子宫颈癌、肺癌、皮肤癌、食管癌