造血干细胞移植

【专家介绍】孙媛，医学博士，主任医师，北京京都儿童医院血液肿瘤科主任，国际组织细胞学会委员，北京医师协会儿内科专科医师分会理事，中华医学会北京儿科血液分会委员，成功完成国内首例自体脐带血移植治疗儿童重症再生障碍性贫血,国内首例XIAP相关噬血细胞综合征造血干细胞移植。擅长各种类型儿童血液系统及免疫系统疾病的诊断及治疗，包括：各种类型贫血、出血性疾病以及儿童血液系统恶性肿瘤、先天免疫缺陷病等。对于儿童白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症等有丰富的临床救治经验。近年来在噬血细胞综合征、儿童慢性活动性EB病毒感染相关领域做了大量工作，积累了丰富的诊断和治疗经验。擅长造血干细胞移植治疗儿童各种类型血液病及先天免疫缺陷病。开展同胞全相合、非血缘外周血干细胞、非血缘脐带血、亲缘半相合、以及自体脐带血移植治疗高危、难治及复发白血病、淋巴瘤，再生障碍性贫血，各种免疫缺陷、遗传代谢病、原发性及EB病毒相关性噬血细胞综合征等。结果累计长期生存率可达70% 以上。熟悉掌握各种血液实验室各种诊疗技术，包括血液病形态，流式技术，分子检测，染色体检测等。《造血干细胞移植治疗儿童慢性粒细胞白血病》等多篇学术专著在国内外专业期刊发表。



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20世纪是细胞的年代，目前，干细胞治疗在国际和国内大范围的更新与推广。干细胞移植可以治疗许多儿童疾病，如何正确认识干细胞以及更好的应用干细胞是每位医生的责任和任务。


一、干细胞的分类


根据分化潜能，干细胞可以分为：1、全能干细胞(totipotent stem cell, TSC)：具有形成完整个体的分化潜能，如胚胎干细胞，受精卵就是最高层次的胚胎干细胞；2、多能干细胞 (pluripotent stem cell) ：具有分化出多种细胞组织的潜能，如造血干细胞、神经干细胞，一种或几种组织的起源细胞，它能分化出多种类型细胞，但不能分化出足以构成完整个体的所有细胞；3、单能干细胞(unipotent stem cell)：只能向一种或两种密切相关的细胞类型分化，如上皮组织基底层的干细胞、肌肉中的成肌细胞。造血干细胞是目前干细胞家族中唯一获得临床准入的干细胞资源。

造血干细胞分为骨髓造血干细胞、外周血造血干细胞和脐带血造血干细胞，脐带血造血干细胞是造血干细胞家族中非常重要的成员。造血干细胞移植可以治疗的疾病包括白血病、淋巴瘤、实体瘤、MDS等恶性疾病；再生障碍性贫血、 遗传性骨髓衰竭性疾病、地中海贫血、先天性免疫缺陷病、遗传代谢病、石骨病、自身免疫病等良性疾病，病种涉及上百种。

造血干细胞移植根据干细胞来源分为骨髓移植、外周血干细胞移植、脐血移植；根据供受者HLA配型分为同基因移植；异基因移植；自体移植；根据预处理强度分为清髓移植、非清髓移植、减低强度的移植。我国卫计委2017年2月颁布的《造血干细胞移植技术管理规范（2017年版）》中强调，供移植用非血缘骨髓造血干细胞应当由中华骨髓库提供，供移植用脐带血造血干细胞应当由国家卫生计生委批准设置的脐带血造血干细胞库提供。


二、脐带血的优势


脐带血的优势在于易于获取，供者没有任何痛苦；对配型要求低，更容易找到；移植物抗宿主病发生率低；脐带血中除了丰富造血干细胞外，还有间充质干细胞，NK细胞等。儿童病人体重低，对细胞数量要求少，脐带血移植在遗传代谢病等疾病具有独特的优势。现在，国际上对成人脐带血移植方面也做了大量研究，甚至体重80公斤的成人也可以进行单份脐带血移植。

中国脐带血移植治疗病种，以北京市脐血库为例，该库已提供脐带血应用于37种疾病的治疗：如急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、重度再生障碍性贫血、慢性粒细胞性白血病以及骨髓增生异常综合症，噬血细胞综合征等，还有遗传性免疫缺陷、遗传性骨髓衰竭等先天性疾病。


三、病例


病例分享  女，5岁8月，主诉为反复感染伴贫血、腹泻、发育不良5年余。

既往诊治经过：11月龄时再次因“发热、感染”住院，血常规示三系减少，辅助检查：头颅MRI平扫提示:右侧颞叶、顶叶、右侧内囊后肢、外囊异常信号影，考虑为脑炎可能性大；1岁龄突发癫痫抢救--头部CT：右侧顶叶皮层下脑脓肿；2-4岁期间疾病进入相对稳定期，三系仍低，但无需输血支持，偶有发热，感染相对较容易控制，但生长发育及智力较同龄儿童明显落后； 4岁时再次因“发热、癫痫发作”住院，血常规：WBC:2.5×109/L，N:0.8×109/L，HGB 54g/L，PLT 32×109/L，骨髓形态：增生重度减低，红系极少，未见巨核，骨髓活检：粒红比例略增大，幼稚阶段细胞略多见，红系各阶段细胞可见，巨核细胞少见，网状纤维染色（-） 胰腺CT：胰腺密度普遍性减低，为脂肪密度影，诊断：胰腺萎缩。入院前反复感染。

入院情况：一般情况：5岁8个月  身高：95cm 体重：15kg 头围：47cm。阳性体征：重度贫血貌，生长发育迟缓，消瘦明显，牙齿呈黑棕色，边缘残缺，口腔多发溃疡，咽部充血，心肺腹查体未见异常，骨髓形态：骨髓增生低下，粒系原始细胞占12%，早幼粒细胞稍偏高，可见嗜酸嗜碱细胞，偶见双核粒细胞，巨核细胞未见，血小板少见，骨髓流式：髓系幼稚细胞占10.8%，分子生物学诊断：染色体： 44,XX,del(1)(p36),-5,-7,der(22)t(5;22) (p10;q10)[10]，范可尼 ：C.3263 C>T杂合子突变，基因检测：2、3号外显子突变位点为病理性突变点，对SBDS基因蛋白的表达有影响（2012-12）来源于母亲。

诊断：1、Shwachman-Diamond syndrome（SDS）（舒-戴二氏综合征）；2、MDS（骨髓增生异常综合症）；3、发育迟缓；4、营养不良。

入院后诊治经过：1、基础治疗：胰腺外分泌功能不全、营养不良和脂肪泻治疗，口服肠溶性胰酶，补充脂溶性维生素，建议低脂饮食，血液学和感染并发症的治疗，间断输红细胞和血小板，积极抗感染治疗。2、供者选择：同胞：无，非亲缘：骨髓库未找到，非亲缘脐血：5/10相合，ANC：9.08×107/kg;CD34+：2.8×105/kg。

入院后诊治经过：+15  天粒细胞植入；+59  天血小板植入；+30，60，90天连续监测患者嵌合率都为100%供者型，骨髓微小残留未见异常。并发症：真菌肺炎-伏立康唑，CMV血症：丙球+更昔洛韦。移植后三年，血液学持续完全缓解，血常规正常，停用免疫抑制剂，无GVHD表现，目前消化科、生长发育科（内分泌科）随诊中。

总结：脐带血干细胞移植对配型要求低，儿童患者细胞充足，优势明显，GVHD轻，免疫重建理想。


儿科脐血移植适应症：配型相同，无同胞全合供者小婴幼儿造血干细胞移植首选；可应用于一切HSCT治疗干细胞的选择；对于遗传代谢病具有不可替代的优势；获得性再生障碍性贫血、HLH可以做为替代供者次选。

病例分享   3岁女孩，4个月前注射流感疫苗后出现急性黄疸性肝炎，嗜肝病毒阴性，1个半月后（2009年11月11日）出现全血减少，2009年12月7日出现颅内出血，2009年12月中旬开始出现发热，2010年1月19日入住我院。

诊断：1、极重型再生障碍性贫血（VSAA）；2、肛周感染；3、牙周感染；4、肺部感染；5、泌尿系感染。尿培养：肺炎克雷伯菌，上臂部肿痛，持续发热一个月余38.0-39.0℃； 血常规：N：0，红细胞、血小板输注，自体脐带血干细胞移植（30/1入仓)(8/2回输)。



预处理方案：Flu/Cy＋ATG ，01天回输间充质干细胞 2×107 ，2个小时后输注自体脐带血， TNC   1.62×107 /kg，CD34+ : 0.57×105/kg，移植后+16天白细胞植活，+25天血小板植活，白细胞植活后体温持续正常， 肛周、牙周、上臂部、泌尿系感染等逐渐完全恢复，患儿移植后未再维持任何治疗，完全恢复正常。目前患儿后7年，正常上学生活。


四、小结


 自体脐带血移植是治疗获得性再生障碍性贫血及其它血液病、儿童恶性肿瘤有效的手段，由于不存在排斥及GVHD的风险，移植安全性更高。由于预处理强度的降低，明显降低移植相关死亡率以及预处理对患儿身心的不利影响，更经济，节省费用，细胞数不是植活障碍，自体脐带血可以做为后天获得性血液病及某些儿童肿瘤造血干细胞移植的首选移植物。

目前脐带血的临床价值已被临床认可，是值得珍惜的医疗资源，妇产科专家、血液科专家们为保障脐血采集，大力宣传脐带血科普知识，保障了脐血的应用；脐带血造血干细胞库也保障了脐血制备储存。

企业在脐带血行业发展中起到了关键作用，符合国家生物科技发展的需要，引领脐带血行业标准的制定，完成了国家设置脐血库的规划及目标。全国仅有7家卫计委审核批准的脐血库，满足了临床应用的需求，在宣传脐带血科普知识、进行患者援助及科研支持、履行企业社会责任等方面，做出了很大贡献。

以北京市脐血库为例，90年代国际上出现脐带血库，2002年北京市脐血库获得批准，成为全国首家脐带血库，向中华骨髓库博爱基金捐赠200万人民币及100份脐带血造血干细胞，向贫困患儿免费提供脐血和捐赠治疗经费，向临床机构，提供脐血临床应用近千份（目前中国整体应用近6000份）。截至2017年4月，北京市脐血库累计向社会各团体组织提供捐款，及向全国多家临床科研组织提供研究支持折合金额超过千万元。