复发性流产

一、RSA定义和流行病学


定义：国际上对复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义一直存在争议：美国生殖协会定义为≥2次的妊娠丢失；英国皇家妇产科医师协会(RCOG)的标准是与同一性伴侣≥3次的24周之前的妊娠丢失；而我国将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产。


大多数专家认为当连续发生2次流产时即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与连续发生3次者相近，但应注意避免过度检查和治疗。流产类型的认定必须经过超声学或组织学证实,生化妊娠和输卵管妊娠流产不列入计算。但是，2017年11月ESHRE指出≥2次的妊娠丢失中应该包含血/尿HCG阳性的生化妊娠。

    

流行病学：临床上自然流产的发生率为15-25%,其中80%以上是妊娠12周前的早期流产。而发生2次或2次以上流产患者约为育龄期妇女的5%,3次或3次以上者约占1%。再次妊娠流产的风险随流产次数的增加而增加。所以，连续发生2次流产时即应该进行检查。


二、RSA的病因


RSA的病因主要包括遗传因素、解剖因素、免疫因素、血栓前状态、内分泌因素、感染性因素、其他因素等以及不明原因的RSA。妊娠不同时期的RSA,其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12周至28周之间的晚期流产，根据胚胎发育等情况，主要考虑的病因也不一样。RSA往往是一种或多种原因而导致，针对不同病因，其治疗方式的选择也就不同。因此，RSA的治疗依赖于对病因的诊断。



(一)遗传因素

1、夫妇染色体异常及多态性：有2%～5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常,包括染色体易位、倒位、缺失或嵌合体等,其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。虽然RSA患者染色体多态性的频率高干正常人群,但其意义尚不明确，所以一般不在产前诊断的范畴。

    

2、胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。而且流产发生越早,其胚胎染色体异常的发生率越高。偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常,但随着流产次数的增加,胚胎染色体异常的可能性则随之降低。


★专家推荐：如条件允许,建议对其流产物行染色体核型分析；建议对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析。


（二）解剖因素

1、先天性子宫畸形是RSA中最常见的解剖异常，其中最常见的是纵隔子宫和单角子宫。

    

2、子宫肌瘤：可能与肌瘤导致宫腔占位和局部血液供应不足有关，但是并不是所有的肌瘤都会导致RSA。当肌瘤较大或粘膜下肌瘤引起宫腔变形或影响内膜及血运时，往往需要手术。

    

3、宫腔粘连:宫腔容积缩小,子宫内膜纤维化、胎盘功能不全等，可为早期流产。

    

4、宫颈机能不全:晚期自然流产的重要原因。

    

此外，解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。

    

★专家推荐：所有早期RSA及有1次或1次以上晚期自然流产者进行盆腔超声检查；怀疑存在子宫解剖结构异常者需行三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查。


(三)免疫因素

    

免疫因素导致的RAS大多发生在中晚期，很少发生在早期，主要包括自身免疫型和同种免疫型两种，一旦确诊需要联系风湿免疫科进行治疗后再受孕。

    

1、自身免疫型

（1）抗磷脂综合征(APS)：APS是RSA重要但可治疗的病因之一,明确的诊断是治疗这一类型RAS的关键。典型APS的诊断必须至少有 1 项临床标准包括：3 次或 3 次以上小于妊娠10周的RSA；1次或1次以上大于妊娠10周的流产；1次或1次以上妊娠34周前的胎盘功能不全性疾病；以及至少1项实验室指标包括：连续2次及以上间隔12周或以上LA阳性，或者ACA或抗β2GP1抗体滴度>第99百分位数。


APS的诊断可参考2006年悉尼国际APS会议修订的标准。非典型产科APS的诊断标准：①抗磷脂抗体阳性，但临床表现不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流产；3次或3次以上非连续不明原因的流产）；②有典型APS临床表现，但抗磷脂抗体间歇阳性者；③实验室指标不满足中高滴度阳性（>第99 百分位数），仅是低滴度阳性（第 95~99 百分位数）。

  

（2）结缔组织病:SLE、未分化结缔组织病、抗核抗阳性等。

（3）抗甲状腺抗体:与RSA关系密切。

（4）抗精子抗体,抗卵巢抗体,抗子宫内膜抗体等,不建议常规筛查。

   

2、同种免疫型

（1）固有免疫紊乱:包括自然杀伤(NK)细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。

（2）获得性免疫紊乱:包括封闭抗体缺乏,T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞(Th1/Th2)细胞因子异常等。

    

遗憾的是，目前仍缺乏统一的诊断方法和标准,外周血免疫指标结果不能完全反映母胎界面的免疫状态,同种免疫因素与RSA的相关性有待进一步的研究。

    

★专家推荐：

（1）所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查,包括ACA、LA及抗β2GP1抗体；

（2）对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、SSA、SSB抗体等,以排除SLE、RA等自身免疫疾病；

（3）自身抗体筛查:可查TPOAb和TGAb,不建议常规筛查抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体；

（4）排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA,有条件者可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和(或)活性检查。


(四)血栓前状态

1、先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成,如V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变、蛋白S、蛋自C缺乏等。但V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变在汉族人群中罕见。

    

2、获得性血栓前状态主要包括APS、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。

    

★专家推荐：目前，常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查(凝血四项、D-二聚体)、相关自身抗体(ACA、β2GP1、LA)及同型半胱氨酸(Hcy)；有条件还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等检测。


（五）内分泌因素

1、孕妇原有的内分泌疾病如糖尿病、甲状腺疾病等未得到有效的控制可能会导致RSA的发生。

2、多囊卵巢综合征（PCOS）患者有较高的自然流产率，RSA的发生率也较普通人群高。研究认为，PCOS患者的高胰岛素血症、胰岛素抵抗及高雄激素血症可能是导致RSA的病因。

3、黄体功能不全也会导致RSA的发生，需要孕激素水平检测、子宫内膜组织活检以及判断患者黄体期是否缩短来确诊。同时也要注意高催乳素血症以及ART周期也会引起黄体功能不全。


患者原有的内分泌疾病需要相对应的治疗，而PCOS及黄体功能不全则需要孕激素治疗来防止RSA的发生。


★专家推荐：常用的检查项目有生殖激素水平，包括月经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天检测孕激素水平。此外，还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。


(六)感染因素

任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产,极少有病原体造成母体持续感染而导致RSA的发生。细菌性阴道病在产科比较常见，是晚期流产及早产的高危因素，但是与早期流产的关系不明确。


★专家推荐：对于既往有晚期RSA病史的孕妇,建议孕期检测生殖道感染的相关指标；不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查。


(七)其他因素


许多不良因素与RSA的发生有关，包括接触有害化学物质、放射线等；不良心理因素，如精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、滥用药物及吸毒等不良嗜好。妇产科医生在诊治的过程中应该对这些因素提起重视。


★专家推荐：不能忽视其他不良因素对妊娠的影响,在流产病因筛查时,应注意询问患者是否有上述其他不良因素暴露,指导患者在下次妊娠时尽量避免。


复发性流产患者推荐的诊断流程 


三、RSA的治疗


(一)遗传因素导致RSA的治疗


染色体异常或反复胚胎染色体异常者,建议行PGD/PGS；对不能产生正常配子的染色体异常(如同源染色体罗氏易位、复杂/复合异常等)，建议供精/供卵助孕。


★专家推荐：因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子，建议同源染色体罗氏易位携带者避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，抑或接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代，妊娠后，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。


(二)解剖因素导致RSA的治疗

对于宫颈机能不全的RSA患者，在孕前或孕中期行宫颈环扎术可以有效预防34周前的早产。对于先天性子宫发育异常，目前尚无手术治疗子宫畸形对改善妊娠结局的RCT研究；RCOG指南中认为,尚无充分证据支持子宫纵隔切除术可以有效预防RSA患者再次流产。宫腔粘连，子宫粘膜下肌瘤、体积较大的肌壁间肌瘤应选择手术。

    

★专家推荐：建议对于双角子宫或鞍状子宫的RSA患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔；单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强孕期监护，及时发现并发症并予以处理。


(三)免疫因素导致RSA的治疗

    

1、原发性APS的RSA患者应给予抗凝治疗(阿司匹林和低分子肝素),且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗,尽量不使用含有雌激素的口服避孕药。

    

★专家推荐如下表：



此外，孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高,抗凝治疗应持续至产后6~12周，既往有血栓者产后可改用华法林。

    

2、非典型产科APS用低分子肝素治疗具有良好的妊娠结局。应该给予个体化治疗,过程中严密监测胚胎发育情况,定期复查抗磷脂抗体情况,胚胎发育良好且抗磷脂抗体连续3次阴性时方可考虑停药。

    

3、自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科医生指导下,病情控制后受孕,孕期密切监测病情活动及胎儿发育情况,合理用药,适时终止妊娠。

    

4、对甲状腺自身抗体阳性的RSA患者可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。

    

5、同种免疫功能紊乱:目前对淋巴细胞免疫治疗(LIT)或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议。有临床实践证明，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能素乱的不明原因RSA患者,尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者可以应用上述治疗方案。

    

6、羟氯喹、强的松、hCG、环孢素A、抗肿瘤坏死因子、G-CSF等的使用目前存在争议。


(四)血栓前状态导致RSA的治疗

    

尽管一些研究表明，使用低分子肝素防治RSA后活产率有上升趋势，但是尚无足够的证据表明有血栓前状态的早期RSA妇女常规应用低分子肝素可以改善其妊娠结局。

    

★专家推荐：

治疗血栓前状态药物应用：

1、低分子肝素单独或联合阿司匹林用药(50~75mg/d)；

2、低分子肝素一般是5000U皮下注射,每天1～2次；

3、可从血β-hCG诊断妊娠即开始用药，如监测胎儿发育良好,血检前状态相关的异常指标恢复正常即可停药。停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况,如有异常需考虑重新开始用药,必要时治疗可持续至整个孕期,在终止妊娠前24h停止使用。对于同时患有糖尿病、有血栓形成倾向的等其他疾病的患者，可以预防性应用低分子肝素；4、妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少及骨质疏松等，因此，在使用低分子肝素的过程中，应对药物不良反应进行监测。胎儿使用阿司匹林的安全性目前尚处于研究之中，建议小剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为50~75 mg/d，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标；

5、对于获得性高同型半胱氨酸血症患者，需应用治疗剂量叶酸、维生素B12进行补充。


（五）内分泌因素导致RSA的治疗

1、甲状腺疾病、糖尿病:最好内科医师治疗控制后受孕。

2、PCOS:孕前积极控制体重，改善胰岛素抵抗状态后受孕，此对于年轻的PCOS患者有较为显著的效果。

3、黄体不足者予以孕激素补充治疗,但注意避免药物滥用，可参考《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》。


(六)感染因素导致RSA的治疗

生殖道感染与晚期RSA及早产关系密切，因此，对有生殖道感染病史的患者，应在孕前对生殖道分泌物进行常规细菌性阴道病、支原体、衣原体等的筛查。

    

★专家推荐：建议存在生殖道感染的RSA患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。


 (七)其他因素导致RSA的治疗

在同患者沟通过程中应告诫患者避免接触有害有毒环境，如射线、有害物质等；改善不良生活习惯，如吸烟、酗酒、过量咖啡等；保持正常体重；疏导不良情绪，如避免过度精神紧张、抑郁及悲伤等。


(八)不明原因导致RSA的治疗

如果不能做到对因治疗,则治疗的针对性不强，达不到预期的效果。而且目前各种治疗措施争议大,循证医学证据不足,不仅治疗的安全性有待证实，还易产生过度治疗和药物滥用的情况。这就对医生的临床经验有较高的要求。


（九）妊娠后监测及管理导致RSA的治疗

一旦妊娠要进行严密的监测和适当的处理。激素水平的监测推荐每周 1～2 次血β-hCG检查,而不推荐孕激素。超声检测建议于孕6～7周时首次行B超检查，如见异常应每隔1~2周定期复查直至胚胎发育情况稳定，可见胎心搏动。RSA患者的胎儿出生缺陷发生率高,应做好遗传咨询。


四、RSA热点问题


1、孕激素在RSA中的使用

在中国,孕激素仍是首选和必用“保胎”药物，但存在过度使用的现象。《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》中推荐使用孕激素，用药方式包括口服、肌注、阴道用药。然而，孕激素是否能真正降低RSA患者流产率、提高活产率，仍充满争议。


2、免疫治疗在RSA中的使用

不推荐免疫治疗作为RSA的常规治疗方法,仅在高度怀疑免疫紊乱时,可考虑免疫治疗。但是免疫治疗是否有效，还与患者的选择、用药方案、用药时机以及实验室处理等细节相关，同时需要高质量的RCT来证明。此外，亟需对“同种免疫紊乱”的诊断进行规范,以便指导临床治疗。


3、低分子肝素(LMWH)在RSA中的使用

LMWH用于防治自然流产的适应证主要是抗磷脂综合证(APS）、易栓症（PTS）、自身免疫性疾病（AID)等。对于不明原因的反复自然流产（URSA),反复生化妊娠（RBP）和反复种植失败(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠结局缺乏依据,尚无足够的临床证据显示增加LMWH剂量能增加血β-hCG水平。对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长,有可能存在血管内皮损伤的RSA患者,可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证,临床上应避免超适应证和超大剂量使用。相关内容可参考2018年的《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》。


总之，对于RSA患者的个体化诊治，仍然是一个需要不断探索、不断循证的过程。在参考指南或专家共识的基础上，仍然需要我们认真的思考如何避免思路的僵化以及避免筛查、药物的滥用，针对个体的具体问题进行精准、规范地诊治。