周琦教授专访:时间的礼物-尼拉帕利在中国临床试验研究介绍

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2018-12-4 阅读

尼拉帕利临床研究

周琦,主任医师、二级教授、博士生导师、国务院政府特殊津贴专家、国际妇癌联盟教育委员会委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专委会(CGCS)主任委员、中国抗癌协会常务理事、中国癌症基金会理事、中国临床肿瘤(CSCO)妇科肿瘤专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会理事会理事、中国老年医学会妇产科分会副主任委员、中国优生优育协会CSCCP副主任委员、中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会副主任委员、中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会常务委员、中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员、吴阶平基金会肿瘤学部副主任委员、重庆市医师协会肿瘤分会会长、重庆市医学首席专家,妇科肿瘤中心学科带头人。




中国妇产科在线:近年来,卵巢癌维持治疗策略的出现,使卵巢癌治疗有了新的突破。在卵巢癌的维持治疗中,PARP抑制剂独领风骚。自2017年底,中国陆续开展了多项尼拉帕利临床试验,请您介绍一下这些研究?


周琦教授:卵巢癌的发病率虽然不是妇科恶性肿瘤中最高的,但是死亡率一直居高不下,其主要原因在于卵巢癌难以早期发现,一般发现时已经是晚期,近30年来,医生的手术技能在提高,化疗药物也在改进,但并没有提高卵巢癌的生存率。晚期卵巢癌经过手术和化疗后容易复发,大约有70%的患者在3年内复发,6年生存率一直徘徊在30%左右,因此,晚期卵巢癌的治疗一直是妇科恶性肿瘤治疗的一个难题。PARP抑制剂从发现、研究到应用于临床,历经10余年,在卵巢癌的维持治疗起到了很好的作用,给卵巢癌治疗带来新希望。目前在美国经过FDA批准,也上市用于临床的PARP抑制剂有4个,包括奥拉帕利、雷卡帕尼、尼拉帕利和最近批准的Talazoparib,尼拉帕利是无论有无BRCA突变的铂敏感复发即广泛的铂敏感复发卵巢癌维持治疗的选择,今天我们谈谈尼拉帕利在中国的三个临床研究。


从2017年开始,中国陆续开展了三项尼拉帕利(Niraparib)卵巢癌临床试验,分别是I期PK研究,III期二线维持NORA研究,以及III期一线维持PRIME研究。


目前I期PK研究已经结束,结果在今年9月的CSCO上已经公布。这是尼拉帕利首次在亚洲患者进行的临床研究,首次证实了尼拉帕利在东西方人群中PK特征相似,药物疗效无种族差异。该研究100mg,QD和200mg,QD的两个剂量组患者耐受性良好,没有发现预期外的安全问题;在中国,患者平均体重较轻,国际通用剂量300mg,QD耐受性较差,多需要剂量调整,I期PK研究经过规范的剂量调整后,不良反应可有效管控,因不良反应引起的治疗终止大大减少;这也为后续研究和今后的临床应用剂量优化,起始剂量选择提供了科学依据。


在卵巢癌领域,除上述已经结束的I期PK研究外,还有两项III期临床试验正在国内进行中。其中NORA研究,也就是二线维持治疗研究入组已经进入尾声,预计今年12月将完成240例受试者的入组;PRIME研究,是一线维持治疗研究在今年6月已经正式启动,计划入组381例受试者,目前正在入组中。


另外,除卵巢癌外,尼拉帕利在中国还开展了一项小细胞肺癌一线维持的III期研究,这也是尼拉帕利在全球范围内的首个小细胞肺癌临床研究。让我们一起期待这些创新性临床研究的结果。


中国妇产科在线:尼拉帕利III期临床试验(NOVA研究)的研究结果,尼拉帕利成为全球首个获批的用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗,无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。请介绍一下NORA研究的研究设计?


周琦教授:NOVA研究是PARP抑制剂在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中的一个经典研究,它是全球首个证明患者无论BRCA突变状态和HRD状态均都能从PARP抑制剂中不同程度获益的前瞻性随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,是铂敏感复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗I级证据。其结果发表在2016年12月 NEJM上,正因为这个结果,在2017年3月,尼拉帕利首先获批无论BRCA是否突变铂敏感复发卵巢癌的适应症。随后2017年7月奥拉帕利根据Study19Ⅱ期研究获批铂敏感复发卵巢癌的适应症,2018年3月雷卡帕尼也根据前瞻性Ⅲ期的ARIEL3研究获批了铂敏感复发卵巢癌的适应症。但是,尼拉帕利是第一个获批无论BRCA是否突变铂敏感复发卵巢癌的适应症的PARP抑制剂。


NORA研究算是全球多中心NOVA研究在中国的姐妹研究,入组的是高级别浆液性卵巢癌为主的铂敏感复发性卵巢癌患者,既往接受过两线含铂化疗,且化疗反应为完全或部分缓解,采用2:1随机进入尼拉帕利治疗和安慰剂对照,主要终点为独立中心评审的PFS。NORA研究的特点是:1)入组患者无论gBRCA 状态,2)采用了更适合中国人优化的起始剂量,基线体重<77kg或基线血小板<150,000/?L时,尼拉帕利剂量从 200mg/日起始。


NORA研究预计在今年12月份结束患者入组,接下来将进行随访。从目前入组患者的情况来看,没有不可预测的毒副反应,患者均可耐受。这个研究是在中国人群中进行的尼拉帕利前瞻性大样本量多中心的首个Ⅲ期临床研究,入组研究240例,预计在明年(2019)中期进行首次数据分析,相信NORA研究的结果会给中国的卵巢癌患者带来更多的维持治疗选择依据。



中国妇产科在线:如您前面提到的关于PARP抑制剂的另一研究,即国内卵巢癌一线维持用药临床研究(PRIME研究)也仍在进行中,请您详细介绍下PRIME研究的研究设计?


周琦教授:PRIME研究是全球多中心PRIMA研究在中国的姐妹研究。也是中国的卵巢癌一线维持研究,纳入的是FIGO分期 Ⅲ/Ⅳ 期一线含铂化疗后达到CR或PR的高级别浆液性/子宫内膜样上皮性卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌患者,按照2:1随机进入尼拉帕利和安慰剂组,主要终点为独立中心评审的PFS。


不久前SOLO1 研究在今年ESMO会议上公布了结果,针对新诊断的FIGO分期 Ⅲ/Ⅳ期高级别浆液性或子宫内膜样癌接受手术后完成一线含铂化疗后达到临床完全缓解和部分缓解的患者3年随访,能降低疾病复发风险。全球多中心的PRIMA研究观察的是尼拉帕利用于卵巢癌一线维持的疗效和安全性,不同的是,SOLO1纳入的仅是BRCA突变的患者,而在PRIMA研究,患者无论BRCA是否突变均入组,研究已完成受试者入组,今年10月的ESMO上已经公布了该研究盲态的安全性数据,数据显示经过优化的起始剂量使药物耐受性得到了明显的改善,更多的疗效和安全性数据预计在明年年底公布。


全球多中心的PRIMA研究观察的是尼拉帕利用于卵巢癌一线维持的疗效和安全性,不同的是,SOLO1纳入的是BRCA突变的患者,而在PRIMA研究,患者无论BRCA是否突变均入组,研究已完成受试者入组,今年10月的ESMO上已经公布了该研究盲态的安全性数据,数据显示经过优化的起始剂量使药物耐受性得到了明显的改善,更多的疗效和安全性数据预计在明年年底公布。


PRIME研究与全球PRIMA研究一致的是,无论患者BRCA突变状态如何均可入组,是针对中国人群一线使用尼拉帕利维持治疗的疗效与安全性的研究。让我们共同期待中国多中心PRIME研究的结果,希望更多的患者未来能从尼拉帕利的一线维持治疗中获益。 


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