研究背景


晚期卵巢癌一线标准治疗是最大程度的肿瘤细胞减灭术+含铂化疗，一线含铂化疗的有效率在80%左右，然而大部分患者还是在2年内复发。对于铂敏感复发患者来说，含铂化疗仍是标准治疗，然而随后每次化疗疗效逐次减低，毒性逐次加重。


PARP抑制剂维持治疗可以延长铂敏感复发卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）和无化疗间期（CFI），不论是否存在BRCA突变。在Ⅲ期NOVA研究中，尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗，73%的患者从300mg减量，大部分是因为治疗前3个月发生的血小板减少。回顾性RADAR分析显示基线体重<77 kg或基线血小板计数<150×103/µL患者平均尼拉帕利维持治疗剂量是207 mg，而疗效不受影响。因此Ⅲ期NORA研究在研究启动后很短的时间内做了方案修改，采用了尼拉帕利基于基线体重和血小板的个体化起始剂量（200 mg或300 mg），评估其在中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的疗效和安全性。


研究方法


这是一项在中国范围内30家医疗中心开展的随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床研究，纳入了≥18岁病理确认的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，高级别浆液性或携带BRCA突变患者不限制病理类型。所有患者既往接受≥2线含铂化疗，倒数第二次化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），且复发≥6个月。末次化疗应包含≥4个周期含铂化疗后达到CR或PR。入组患者在末次化疗结束后8周内随机化。前16例患者采用固定300mg/d起始剂量修改方案后，采用使个体化起始剂量（体重≥77 kg且血小板 ≥150×103/µL 300mg/d起始，体重＜77 kg或血小板＜150×103/µL 200 mg/d起始）。一个治疗周期为28天，患者接受治疗直至疾病进展、死亡，或出现不可耐受的毒性反应，研究主要终点是盲法独立中心评审（BICR）评估的PFS，次要终点包括CFI、 至下次治疗时间（TFST）、总生存期（OS）和安全性。


研究结果


2017年9月26日~2019年2月2日，共有265例患者入组。除方案修改前16例患者接受300 mg固定起始剂量，其余249例（94%）的患者采用了个体化起始剂量的用药方案。数据截止时（2020年2月1日），中位随访时间是15.8个月。患者基线特征在两组间平衡（表1）。


表 1. 患者的人口统计学和基线特征

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在意向性治疗（ITT）人群中，接受尼拉帕利患者疾病复发或死亡风险下降68%（HR=0.32；95% CI，0.23~0.45；P <0.0001)（图2A），PFS较安慰剂组延长[18.3个月（95% CI，10.9个月~不可评估） vs 5.4个月（95% CI，3.7~5.7个月）]。尼拉帕利组82 例（46.3%）患者疾病进展，安慰剂组67 例（76.1%）。不论BRCA基因突变状态，尼拉帕利组均有生存获益。胚系BRCA突变亚组PFS获益（未达到 vs 5.5个月；HR=0.22；95% CI，0.12~0.39)（图2B），非胚系BRCA突变亚组PFS获益（11.1个月 vs  3.9个月；HR=0.40；95% CI，0.26~0.61)（图2C）。与主要终点结果相一致，次要终点分析显示尼拉帕利组患者中位CFI及中位TFST均较安慰剂组显著延长，分别为18.5个月 vs 9.7 个月（HR=0.34；95% CI，0.24~0.48；P <0.0001)，16.7个月 vs 7.7 个月（HR=0.35；95% CI，0.25~0.49；P <0.0001）。直至数据截止时，中位OS在两组均未达到。


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安全性方面，尼拉帕利组最常见的任意级别治疗相关不良反应是血液学毒性，包括白细胞减少（59.3% vs 43.2%）、中粒细胞减少（58.8% vs 42.0%）、血小板减少（54.8% vs 25.0% ）和贫血（53.1% vs. 28.4%），最常见的任意级别的非血液学毒性包括恶心、呕吐和便秘（53.1%，32.2%，29.9% vs. 19.3%，4.5%，10.2%)。尼拉帕利组最常见的3/4级血液学毒性是中性粒细胞减少，贫血和血小板减少。(20.3%，14.7%，11.3% vs 8.0%，2.3%，1.1% )。不良反应导致的剂量降低的发生率在尼拉帕利组和安慰剂组分别是59.9%和13.6%，因为绝大多数不良反应得到了充分的控制，所以只有极少数的患者最终因不良反应终止治疗，尼拉帕利组和安慰剂组因不良反应终止治疗的比例分别是4.0% 和5.7%。


讨论和结论


这项研究是首个在亚洲患者群体中进行的PARP抑制剂维持治疗的随机Ⅲ期临床试验，也是首个在此背景下评估个体化起始用药方案的前瞻性研究。主要终点分析显示尼拉帕利显著延长患者PFS（HR=0.32），次要终点CFI和TFST也显示了与之相一致的结果，OS数据尚未成熟。研究表明尼拉帕利维持治疗对中国铂敏感复发性卵巢癌患者有效且耐受性好，为个体化起始剂量的临床应用提供了依据。


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2017年9月15日 NORA研究者会


来源：肿瘤资讯