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卢锦医师
江苏省肿瘤医院妇瘤科,住院医师


病例介绍


患者基本情况


•患者×××,女,70岁,已婚。

•既往史:高血压病病史,自服降压药治疗;糖尿病病史,口服格列吡嗪降糖治疗;冠心病病史,口服倍他乐克、欣康、拜阿司匹林;抑郁症病史。甲肝、血吸虫病史。2008年行半月板手术;2011年行胆囊切除术;双侧输卵管结扎术。

•家族史:其母亲因贲门癌去世,其妹妹患淋巴瘤。


详细病史


初始治疗


☞因“腹胀”外院就诊:

2014-10-16

•腹部B超示:肝回声增粗,腹腔积液;阴道彩超:盆腔囊实性包块。

•CA125 1068.6↑U/ml。


2014-10-17

•CT示:右下肺团块影;子宫密度不均,附件区结节?胆囊术后,左肾体积稍大,左肾囊肿;双侧胸腔少量积液,腹腔大量积液。


2014-10-18

•胃镜:慢性萎缩性胃炎伴糜烂

•行腹腔穿刺术,腹水脱落细胞检查:找到腺癌细胞。

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☞转入我院治疗:

2014-10-24

•行脂质体紫杉醇240mg静滴+顺铂100mg腹腔灌注化疗3周/疗程。


2014-11-14、12-11

•行紫杉醇脂质体240mg+卡铂400mg静脉化疗3周/疗程。


2014-12-29

•全麻下行全子宫+双附件+大网膜切除术。术中探查:腹水约300ml,膈顶、肝脾胃表面光滑,肠管及肠系膜表面纤维素样坏死及粟粒状肿瘤种植灶,两侧结肠旁沟均可及粟粒状肿瘤种植灶。大网膜肝曲处见肿瘤退缩病灶,呈饼状。子宫萎缩,两侧卵巢见退缩病灶,输卵管外观尚正常。


2015-01-07

•术后病理:左卵巢低分化癌,考虑高级别浆液性癌,符合化疗反应II度;左输卵管浆膜面及周围组织见癌浸润;右卵巢表面及右输卵管周围组织中见少量癌组织累及/浸润;宫内膜萎缩;宫颈粘膜慢性炎;大网膜纤维结缔组织中见癌浸润。


2015-01-07、02-04、03-02

•予紫杉醇脂质体240mg+卡铂400mg化疗3周/疗程。 


2015-01-07

•细胞因子活化杀伤细胞输注治疗(CIK治疗1程)。


2015-03-14

•未行任何治疗,因气喘胸闷加重,右侧上肢及右侧下肢水肿较左侧肢体严重。夜间偶有呼吸困难伴端坐呼吸。转入综合性医院治疗后好转。后定期在当地医院查肿瘤标志物,结果均正常。

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复发(39个月)后治疗


2018-06-07

•因左侧季肋部隐痛在当地医院就诊。

•CA125:74.1U/ml;

•B超示:左肾囊肿,右侧髂窝处囊实混合性包块(44mm*39mm),盆腔未见明显异常。


2018-06-12

•我院PET-CT:1.卵巢癌术后,子宫及两侧附件缺如,阴道残端未见明显异常FDG代谢增高灶,考虑术后改变。2.右侧结肠旁沟见囊实性肿块,病灶边缘见斑片结节状FDG代谢增高灶,虑转移可能大。3.脾脏内见类圆形囊实性肿块,边缘见斑片结节状FDG代谢增高灶,考虑转移可能大。4.肝门部、腹膜后及两侧腹股沟区见多发大小不一淋巴结,FDG代谢不同程度增高,考虑转移淋巴结可能大。5.右肺中叶见小结节灶,FDG代谢轻度增高,肿瘤转移待排,建议密切随访。


2018-06-20

•全麻下行腹腔镜下盆腔转移灶切除术,置管行顺铂50mg热灌注治疗。术中探查:腹膜面散在结节病灶,盆腔无积液,肝胆胃肠表面光,部分肠管与原切口下腹膜面粘连。子宫、双附件缺如。右侧结肠旁沟可及3cm*3cm*3cm大小囊实性肿块,与肠管盆壁包裹粘连。


2018-06-22

•予以50mg 顺铂腹腔热灌注。


2018-06-24

•术后病理:右盆腔肿物示大静脉机化,再通且纤维结缔组织中见高级别腺癌浸润,结合病史,首先考虑卵巢癌复发或转移。


2018-06-25

•力扑素 240mg静脉化疗。


2018-07-19、08-08

•予力扑素240mg+卡铂400mg静脉化疗。


2018-08-28

•CT示:卵巢癌术后,右侧髂窝种植转移灶术后:盆腔拟术后改变;左侧髂肌内囊性结节,建议结合临床并随访。两侧腹股沟见数枚稍大淋巴结。脾脏低密度结节影,请结合MRI。胆囊缺如,肝内胆管稍扩张。右侧肾脏体积较左侧小,建议结合临床。余腹盆腔未见明确占位征象。


2018-08-28

•予力扑素210mg+卡铂300mg静脉化疗。


2018-09月

•化疗2程后出现骨髓抑制,于当地医院对症治疗。


维持治疗


患者行BRCA基因检测为阴性。但患者年老体弱,无法耐受化疗。此时状态为PR。


2018-10月

•口服奥拉帕利300mg bid维持治疗。


2020-08-13

•CT示:结合本院2018-08-28片比较:两侧腹股沟数枚稍肿大淋巴结,部分稍增大。脾脏低密度结节影,较前显著缩小,建议继续随诊。左侧髂腰肌内囊性结节,变化不大。


2020-08-13

•血小板 73*10^9/L,停药一周予升血小板治疗,血小板正常后,继续口服奥拉帕利维持治疗。

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病例小结


患者为老年病人,基础疾病较多,有癌家族史。2014年因“高级别浆液性卵巢癌ⅢC期”行新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术(NACT+IDS)+化疗(CP方案),2015年3月完成最后一次含铂化疗,之后进入随访观察期,定期随访CA125结果均正常。时隔39个月卵巢癌复发,影像学及生化检查均有证据支持,故行二次肿瘤细胞减灭术+顺铂腹腔热灌注+紫杉醇脂质体化疗后,给予CP方案化疗,患者CA125、HE4检测结果均降至正常水平,化疗3疗程后,患者出现骨髓抑制,无法进一步化疗,临床仅达到PR。查患者BRCA基因检测为阴性,且患者年老体弱,无法耐受化疗,故于2018年10月始口服奥拉帕利维持治疗。至今患者奥拉帕利维持治疗已达24个月,2020年8月23日查CT示两侧腹股沟数枚稍肿大淋巴结,部分稍增大,CA125结果正常,HE4略有升高,且因血小板降低而停药一周予升血小板治疗,血小板正常后,继续口服奥拉帕利维持治疗。


患者为铂敏感复发性卵巢癌,基因检测提示BRCA-wt。为推迟患者再次复发,延长PFI、PFS等,患者接受了维持治疗。维持治疗的药物选择目前主要推荐两大类:抗血管生成类和PARP抑制剂。根据《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识(2020)》中铂敏感复发维持治疗专家推荐:(1)在以铂类为基础的化疗后达到CR或PR,推荐PARP抑制剂(奥拉帕利、尼拉帕利或瑞卡帕尼)维持治疗(NCCN:2A类推荐)。(2)在以铂类为基础的化疗后达到CR或PR,如果之前已与化疗联用贝伐珠单抗,推荐贝伐珠单抗维持治疗(NCCN:2A类推荐)。


贝伐单抗尚未在我国获批卵巢癌适应证。在目前获批临床应用的PARP抑制剂中,奥拉帕利是首个全球和国内获批应用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂,也是最早开始临床研究的PARP抑制剂,且已纳入医保范畴。


Study 19研究评估了奥拉帕利用于PSR卵巢癌维持治疗的长期获益,中位随访78.1个月,结果显示,相较于安慰剂组,奥拉帕利组患者有OS获益的趋势,死亡风险降低27%,尤其是剔除安慰剂组13%接受交叉PARP抑制剂治疗的患者影响后,奥拉帕利维持治疗OS获益更明显,且奥拉帕利使11%的铂敏感复发型卵巢癌患者在6年无进展(安慰剂组<1%),其中BRCA野生型患者约为一半,提示奥拉帕利维持治疗的长期获益与BRCA突变无关,尤其最新的OPINION研究中期数据显示,non-gBRCAm人群使用奥拉帕利维持治疗中位PFS 9.2个月,中位TFST 13.4个月,进一步印证奥拉帕利在PSR患者中的临床获益不限于BRCA和HRD状态。


血液学毒性事件是PARP抑制剂在临床应用中常见的毒性事件之一,但不同PARP抑制剂的血液学毒性反应也不同。Study19研究中,奥拉帕利导致的≥3级AEs为43.4%,最常见的3/4级血液学毒性事件包括贫血(5.9%)、中性粒细胞减少(3.7%)、血小板减少(0.7%),无AEs相关死亡事件,AEs导致的药物减量治疗及停药发生率分别为25.7%和5.9%(20例)。OPINION与Study19的安全性数据一致,无新发不良反应,不良反应以1-2级为主,大部分患者可保持原剂量治疗和持续接受治疗至疾病进展。根据目前已报道的数据,尼拉帕利≥3级不良反应发生率为74%(主要为血小板减少34%和贫血25%),远高于卢卡帕利的56%(主要为贫血18.8%和肝脏损伤10.5%)和奥拉帕利的25.8%。卢卡帕利发生的肝脏毒性,在其他两个PARP抑制剂中未见相关报道。综合来看,奥拉帕利是3个PARP抑制剂中安全性最好的PARP抑制剂。

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综合该患者的治疗经过,可以看出其基线较差,复发治疗后仅达PR,相较于OPINION研究入组的患者来说,该患者年龄较大,基础疾病较多,整体情况差,但使用奥拉帕利维持治疗效果却更优,令人十分惊喜。该病例患者接受奥拉帕利维持治疗时间至今已超过24个月,定期复查,CA125结果一直低于20U/ml,HE4结果近期略有升高,前期一直处于正常范围,影像学CT检查示两侧腹股沟稍大淋巴结变化不大。因此患者2年多来从奥拉帕利维持治疗中明显获益。两个月前患者出现血小板降低,考虑到之前化疗发生的骨髓抑制,说明患者的身体素质等情况本身较差,不过患者初始剂量依旧耐受,治疗近两年时间后才发生不可耐受的不良反应,并且经停药一周后很快缓解,继续维持治疗仍然获益。因此,该病例进一步支持,即使对于基线情况较差的老年患者,奥拉帕利维持治疗可使PSR OC患者长期生存获益,无论BRCA突变与否,且奥拉帕利不良反应可控,耐受性较好,药物相关影响较小。


专家点评


邓斐教授点评

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邓斐 教授

江苏省肿瘤医院妇瘤科,主任医师

江苏省医学会妇科肿瘤分会副主任委员

江苏省医学会妇产科分会委员

医学会妇科肿瘤学组成员

江苏省医师协会妇产科分会委员


近年来,一些研究报告中指出,与年轻患者相比,老年OC患者的生存率仍然很低,65岁以上的妇女死亡风险至少增加了两倍。可能原因有:①老年患者的癌症更具侵袭性;②老年患者对化疗反应性差;③老年患者的自身因素,如合并多种疾病;④医生和医疗保健机构对老年患者的偏见导致手术不充分,化疗效果不理想,临床试验参与率低等。那么该如何改善这类患者生存呢?本病例为大家提供了一个新的思路。总结本例患者特点:①接受奥拉帕利维持治疗时已经74岁,年龄较大,器官功能老化可影响药物的吸收代谢,药物反应性差;②合并高血压、糖尿病、冠心病、甲肝、抑郁症等多种疾病,自身身体素质较差,药物之间可能因相互作用影响治疗效果;③复发后治疗达PR,腹股沟肿大淋巴结未处置,为下次复发留下隐患,故复发风险高;④BRCA基因检测为BRCA-wt型,这类患者本身预后较差,极其难治,是影响治疗效果的重要因素。然而,病例中的患者自口服奥拉帕利至今维持治疗已经24个月,病情无进展,口服奥拉帕利22个月时出现血小板减少,暂时停药1周后好转,无其他严重不良反应事件及耐药发生,维持治疗仍在继续进行中。血液毒性是PARP抑制剂最常见的剂量调整、中止和中断治疗原因。根据既往研究报道,血小板减少在奥拉帕利的治疗中较为少见,在Solo2研究中奥拉帕利组的发生率仅为1%,Study19研究也显示,奥拉帕利组大部分AE为低等级,并且可通过剂量调整或简单的支持治疗所控制。这一病例让我们看到,该患者接受奥拉帕利维持治疗的不良反应发生情况与既往研究结果相符,并且维持治疗仍在持续,证明了奥拉帕利安全性良好,适于长期维持治疗。该病例还提示,对患有高血压、糖尿病、冠心病等多种基础疾病的老年患者,维持治疗应注意可能会对患者用药造成影响的其他不良反应,如神经系统毒性和心血管系统的不良反应,PARP抑制剂的心血管毒性主要表现为高血压,由于不同PARP抑制剂脱靶作用不一致,相关数据显示,高血压主要见于尼拉帕利的治疗,使用该药的患者在治疗第一年中需要每月监测血压和心率。由于奥拉帕利几乎没有脱靶效应,在此方面具有一定的安全性优势,高血压发生率较低或几乎没有,这也是该患者能够从奥拉帕利维持治疗中获益的一大重要因素。此外,虽然该患者为BRCA-wt铂敏感复发性卵巢癌,且只是达到了PR,但奥拉帕利同样展示了其强大的维持治疗效果。因此,该真实病例进一步证实了奥拉帕利维持治疗可显著改善铂敏感复发性卵巢癌患者的生存及生存获益,无论BRCA基因突变与否。同时,奥拉帕利在老年人群中的安全性、耐受性良好。


李清丽教授点评

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李清丽 教授

李清丽,副主任医师,医学博士,四川大学华西第二医院妇科肿瘤放化疗科 副主任。中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员;中国研究型医院学会妇产科学专业委员会恶性肿瘤化学治疗研究学组委员;四川省抗癌协会第五届肿瘤靶向治疗专委会常委;四川省预防医学会妇科肿瘤预防与控制分会常务委员;四川省肿瘤学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员。

擅长妇科肿瘤化疗及生物靶向治疗;参加国家重大项目科研课题2项,负责及参与省部级科研项目多项,作为Sub-I 参加 10 余项国际及国内多中心临床试验;发表论文20余篇,参编书籍5部,副主编2部。


既往研究证实,紫杉醇等化疗药物维持治疗的PFS获益不确切,且毒性反应较大。因此,NCCN指南已不再推荐这类药物进行卵巢癌维持治疗。已有多项大型临床研究证实,卵巢癌患者可以从抗血管生成药物和PARP抑制剂维持治疗中获益。鉴于此,对于铂敏感复发性卵巢癌患者,在含铂化疗获得完全缓解或部分缓解后,可以应用这两类药物进行维持治疗。


从研究数据来看,OCEANS研究58.2个月随访和GOG 0213研究49.6个月随访结果显示,贝伐珠单抗在PSR卵巢癌中维持治疗无进展生存期(PFS)有显著获益,但总生存期(OS)无获益。


而奥拉帕利显著延长患者OS的同时保持了用药安全性,疗效与安全性兼顾,卵巢癌维持治疗进入延长OS时代:

①Study19研究中6年长期随访显示,部分患者可获得长期疾病控制不复发(奥拉帕利组11%,安慰剂组<1%),无论BRCA突变与否;OS显示获益趋势,校正安慰剂组交叉用药患者后,可延长BRCAm患者8.3个月的OS(34.9个月 VS 26.6个月,P=0.039)。


② OPINION研究是一项单臂、IIIb期研究,探索了奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的gBRCA突变阴性PSR患者中的疗效。最新公布的中期结果显示,non-gBRCAm患者mPFS达9.2个月,HRD阳性(含sBRCAm)的中位PFS为10.9个月,HRD阳性(BRCA突变阴性)的中位PFS为9.7个月,即使HRD阴性患者的中位PFS也达到7.3个月,中位TFST 13.4个月,进一步印证奥拉帕利在PSR患者中的临床获益不限于BRCA和HRD状态;且与Study19的安全性数据一致,无新发不良反应。


在所有卵巢癌患者中,BRCA-wt型的患者占有很大比例,并且这部分患者往往预后较差。以上两个研究均证实,奥拉帕利可使铂敏感复发性卵巢癌患者长期生存获益,无论BRCA突变与否。该病例患者为BRCA-wt型,并且年龄较大,合并多种老年疾病,该病例作为真实世界的临床病例PFS已达24个月,患者使用奥拉帕利维持治疗后显示出的优异疗效不仅进一步印证了奥拉帕利在BRCA-wt型铂敏感复发性卵巢癌中的疗效证据,其良好的安全性和耐受性更增强了奥拉帕利在类似合并多种基础疾病的老年人群或特殊人群中临床应用的信心。