编者按：卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，5年生存率长期徘徊在40%左右。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世改变了卵巢癌的治疗模式，患者生存获益显著。中华医学会妇科肿瘤学分会已先后发布两版PARP抑制剂临床应用指南，并基于不断更新的临床数据和经验，修订并发布了2025版指南以规范药物使用。本版指南在既往版本基础上，结合最新循证医学证据和临床实践经验进行了全面修订，旨在为临床医师提供更加科学、规范的PARP抑制剂应用指导。


本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会临床诊疗指南推荐类别，见表1。

*本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。本指南临床研究中乳腺癌易感基因（BRCA）突变为致病性或可能致病性突变。


1 PARP抑制剂及其作用机制

PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。


1.1 作用机制

BRCA1/2是抑癌基因，参与DNA损伤修复和细胞生长调控。其突变会导致同源重组缺陷（HRD），使双链DNA断裂无法通过同源重组修复（HRR），进而引发癌变。PARP在单链DNA修复中起关键作用。在HRD肿瘤细胞中，PARP抑制剂通过阻断单链修复，与未修复的双链断裂共同产生“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。


PARP抑制剂的作用机制

• 竞争性抑制：与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）竞争PARP活性位点，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成。 

• 捕获作用：结合PARP1/2的NAD+结合口袋，稳定DNA-PARP复合物，阻止其解离（“trapping”），从而阻碍后续DNA修复。 


此外，PARP抑制剂不仅对BRCA突变或HRD阳性卵巢癌有效，对铂敏感患者也可能获益，可能与“捕获”机制相关。


1.2 药理学特性

药理学特性不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。


1.2.1 奥拉帕利（olaparib）包括片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申请上市），片剂口服给药后1.5小时达到中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（Vd）为（158±136）L，在体内主要通过CYP3A4/5酶代谢；300 mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）小时。


1.2.2 尼拉帕利（niraparib）胶囊剂型。绝对生物利用度约为73%，口服给药后3小时内达血浆峰浓度。其与人血浆蛋白的结合率为83.0%，Vd为（1220±1114）L，主要通过羧酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物，随后发生葡糖苷酸化，平均半衰期为36小时。


1.2.3 氟唑帕利（fluzoparib）胶囊剂型。单次口服150 mg给药后2.5小时达血浆峰浓度，人血浆蛋白结合率为74.3%~81.6%，稳态表观分布容积为（34.6±14.5）L，主要通过CYP3A4酶代谢，150mg氟唑帕利多次给药后平均末端消除半衰期约为（9.14±2.38）小时。


1.2.4 帕米帕利（pamiparib）胶囊剂型。在给药后1~2小时达到血浆峰浓度，稳态时观察到在有限的中国患者中40 mg的暴露量与60 mg接近，人血浆蛋白结合率为95.7%，60 mg每日2次给药，帕米帕利的Vd约为37 L，主要由CYP2C8和CYP3A酶代谢，血浆中消除半衰期约为13小时。


1.2.5 塞纳帕利（senaparib）胶囊剂型。经口服给药后，吸收迅速，单次或每日1次连续给药后药物的血浆浓度中位达峰时间（Tmax）约为2小时。与人血浆蛋白结合率均值为96.13%。主要代谢酶是CYP3A4，未发现人体专属的代谢产物。基于群体药代动力学（PopPK）分析，每次给药100mg，每日1次连续给药后，血浆有效半衰期的几何均值为8.92小时。


1.3 获批情况

目前美国FDA批准4种PARP抑制剂、中国NMPA批准5种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。

*PAOLA-1研究适应症为奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。


1.4 应用PARP抑制剂的生物标志物

BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。


1.4.1 BRCA基因检测

BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物。BRCA基因突变包括胚系BRCA（gBRCA）突变和体细胞BRCA（sBRCA）突变，从肿瘤组织检测的BRCA突变用组织细胞BRCA（tBRCA）突变描述。国内外多采用二代测序（NGS）检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读（胚系变异）依据国际癌症研究机构（IARC）分类标准（表3）。

本指南推荐卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。


1.4.2 HRD检测

除BRCA1/2基因突变外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD，HRD作为PARP抑制剂敏感的生物标志物已应用于临床。HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从约占25%的BRCA突变人群扩大到约占50%的HRD阳性人群。HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。前者是从基因水平利用NGS平台对同源重组相关基因进行检测。


该方法存在一定的缺陷：（1）除BRCA基因外，其他基因的检出率均较低；（2）不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准；（3）不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例；（4）不同基因对同源重组通路功能影响不同，缺乏量化指标；（5）经济成本效益也需要考虑并知情告知。目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析基因不稳定状态类型。


2 卵巢癌的一线维持治疗

卵巢癌一线维持治疗是对新诊断卵巢癌患者完成初始化疗后达到临床完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者所给予的后续维持性治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定，目前不再推荐临床应用。应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用，除高复发风险患者外，一般人群的PFS时间延长不够理想，仅3~4个月。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的标准选择。


基于相关临床研究证据，推荐相应PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。

*奥拉帕利国内获批的适应症：（1）奥拉帕利单药用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。（2）奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。（3）奥拉帕利单药用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。阿斯利康不推荐超说明书适应症用药。


3 复发性卵巢癌的维持治疗

卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续使用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则一般不优先推荐使用含铂化疗，常选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟复发时间或降低复发风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得重大进展，已被视为铂敏感复发维持治疗的标准治疗。


基于相关临床研究证据，本指南推荐相应PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗（表5）。


4 复发性卵巢癌的后线治疗

对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂相对于细胞毒性化疗药物毒性较小，用于后线治疗具有一定优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA或中国NMPA批准用于多次复发的卵巢癌的后线治疗，为此类患者提供了“去化疗”的治疗选择。


目前国内有PARP抑制剂（氟唑帕利、帕米帕利）获批用于复发性卵巢癌的治疗。基于相关临床研究证据，推荐相应PARP抑制剂用于复发性卵巢癌的后线治疗（表6）。


5 PARP抑制剂使用的安全性管理

5.1 PARP抑制剂的常见不良反应及其处理

临床医生需要重视PARP抑制剂使用过程中的毒性管理，通过告知使患者对毒性有适当预知，合理地监测和处理，提高患者依从性，并减少用药中断造成的血药浓度波动，提高患者生存质量和疗效。


5.1.1 血液学不良反应

使用PARP抑制剂的患者需定期检查血常规，初期更频繁。奥拉帕利前12个月每月查全血细胞计数，尼拉帕利首月每周，后11个月每月查。氟唑帕利和塞纳帕利前3个月每2周查，帕米帕利则每周查。之后，根据临床需要定期监测并调整治疗。


5.1.1.1 贫血

贫血是PARP抑制剂常见不良反应，发生率21.0%~89.4%，3~4级为5.0%~41.6%。处理原则如下。

• 血红蛋白水平80~100 g/L：监测血常规，补充铁剂/叶酸，慎用促红细胞生成素； 

• 血红蛋白水平＜80 g/L：暂停用药，必要时输血，恢复后减量使用 （常用PARP抑制剂的• 减量方法见表8，氟唑帕利待血红蛋白恢复至≥80 g/L后恢复用药，塞纳帕利待血红蛋白恢复至≥100g/L后恢复用药）； 

• 28天内未恢复或减量再降：停药。帕米帕利首次＜90 g/L停药，恢复后减量。危及生命时紧急治疗并减量，再降则停药。 


5.1.1.2 血小板减少

血小板减少的发生率为14%~70%，3~4级血小板减少的发生率为1%~34%。处理方法如下。

• 血小板计数降至（50 ~ 100）×109 /L患者，可在监测血常规的情况下继续使用PARP抑制剂； 

• 血小板计数＜50×109/L者，暂停使用PARP抑制剂，待血小板计数恢复至75×109 /L以上（氟唑帕利待血小板计数恢复至50×109 /L以上），下调一个剂量水平并恢复PARP抑制剂使用； 

• 治疗可使用血小板生成素、白介素-11、血小板生成素受体激动剂等药物。血小板计数低于20×109/L，有出血倾向患者予输注血小板； 

• 如果停药28天内血小板计数仍未能恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生血小板减少，停止用药。 


5.1.1.3 中性粒细胞减少

中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反应，总发生率5.0%~61.1%，其中4.0%~33.6%为3~4级不良反应。处理方法如下。

• 中性粒细胞计数降至（1.0~2.0）×109 /L，在监测血常规的情况下可继续使用PARP抑制剂； 

• 中性粒细胞计数＜1.0×109/L，暂停使用PARP抑制剂，必要时使用粒细胞刺激因子等药物治疗。待中性粒细胞计数恢复至1.5×109 /L以上，下调剂量恢复用药。使用氟唑帕利者待中性粒细胞计数恢复至1.0×109 /L以上，首次发生中性粒细胞缺乏且不伴发热可考虑原剂量恢复用药，2次以上发生中性粒细胞缺乏或伴发热，或伴血小板降低至75×109 /L以下患者需下调一个剂量水平恢复使用，恢复用药后每周监测中性粒细胞计数至平稳； 

• 中性粒细胞减少治疗可考虑使用短效重组人粒细胞集落刺激因子，如果停药28天内中性粒细胞计数仍未恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生中性粒细胞计数降低至1.0×109/L以下，应停止用药。 


5.1.2 非血液学不良反应

5.1.2.1 胃肠道不良反应

恶心是PARP抑制剂最常见的胃肠道不良反应，发生率48.0%~73.6%，其他常见症状有便秘、呕吐和腹泻，多为1~2级。


预防和管理：

（1）告知患者相关风险，给予合理预期；

（2）对症治疗，可参照化疗管理，使用胃肠动力药、5-羟色胺受体拮抗剂等，睡前服用PARP抑制剂和止吐药物可减少恶心；避免与阿瑞匹坦等NK-1抑制剂合用；

（3）CTCAE 2级以上不良反应未缓解或出现3级以上时，暂停PARP抑制剂，直至不良反应缓解至1级，恢复时需考虑减量，剂量已减至最低且症状持续者需停药。


5.1.2.2 疲劳

疲劳是常见的不良反应，29.2%~66.0%使用PARP抑制剂的患者有疲劳症状，大部分为1~2级症状，疲劳的持续时间可能超过最初的3个月，3级以上的疲劳症状发生率小于10%。


预防和管理：

• 给患者合理的预期，告知可能发生的疲劳症状； 

• 对症治疗，必要的镇痛、抗抑郁治疗； 

• 非药物干预，认知行为疗法和营养咨询； 

• 如果疲劳仍然持续，出现CTCAE 2级以上不良反应，且处理后无法缓解，或出现3级以上不良反应，应暂停用药。待症状改善后原剂量或减量（特别是第2次暂停用药后）继续用药。对于剂量已减至最低、疲劳症状仍难以控制的患者要考虑停止用药。 


5.1.2.3 高血压

PARP抑制剂尤其是联合贝伐珠单抗使用过程中，部分患者会出现不同程度高血压，治疗期间需要注意高血压监测和治疗。


使用尼拉帕利时对高血压监测和管理：

• 使用尼拉帕利前既往高血压得到较好控制； 

• 用药期间应监测血压和心率，前两个月内至少每周监测一次，然后第一年内每月一次，此后定期监测； 

• 必要时采用降压药物控制血压； 

• 调整尼拉帕利用量：出现3级及以上高血压应暂停用药，28天内可控制患者，下调一个剂量水平并恢复用药；对于剂量已减至最低仍出现3级及以上高血压，超过28天无法控制患者，停止用药。 


5.1.2.4 其他不良反应

其他不良反应有头痛（5.3%~30.0%）和失眠（5.6%~31.4%）的报道，多为1~2级不良反应。较少出现的不良反应包括呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽、心动过速和心悸；以及偶有患者出现血清肌酐水平升高和肝功转氨酶升高。其他报道的不良反应包括关节痛和背痛。


对于非血液学毒性处理原则如下：

• 1~2级不良反应，可在对症治疗、监护情况下继续使用PARP抑制剂； 

• 对3级及以上不良反应，需要暂停用药，处理待不良反应降至1级以下再恢复用药，并考虑减量，如已减至最低剂量，症状仍持续超过28天考虑终止用药。 


5.1.3 继发恶性肿瘤

少数使用PARP抑制剂的患者可发生继发性恶性肿瘤，如骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病，发生率为0%~8%，安慰剂组为0%~4%，通常发生在长期治疗后。若患者出现难以改善的全血细胞减少等症状，应转诊血液科检查。一旦确诊为上述疾病，必须立即停用PARP抑制剂。


5.2 PARP抑制剂与其他药物的相互作用

PARP抑制剂代谢途径各异，尼拉帕利经羧酸酯酶代谢，奥拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利和塞纳帕利则主要通过CYP酶代谢，其中奥拉帕利、氟唑帕利和塞纳帕利依赖CYP3A酶，帕米帕利还涉及CYP2C8酶。


服用奥拉帕利、氟唑帕利和塞纳帕利时，应避免与强效CYP3A抑制剂合用，慎用中效抑制剂，必要时需减量。强效CYP3A诱导剂也会降低血药浓度，不宜并用。治疗期间，患者应避免摄入含CYP3A抑制剂的食物。帕米帕利与CYP3A抑制剂合用无需调量，但与CYP2C8抑制剂或诱导剂合用需谨慎。尼拉帕利交互作用较少，但相关数据缺乏。


6 结语

PARP抑制剂是在HRD基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分，具有里程碑式的意义。大量高级别随机对照研究表明，新诊断晚期高级别浆液性和子宫内膜样卵巢癌初始化疗后达到CR或PR的患者应用PARP抑制剂一线维持治疗可使患者获益，特别是对于BRCA基因突变或（和）HRD阳性的患者疗效显著，PFS显著获益，甚至OS获益。铂敏感复发卵巢癌患者达到CR或PR后应用PARP抑制剂维持治疗可使患者获益，但仍应主要用于BRCA突变患者。PARP抑制剂不常规推荐用于复发性卵巢癌的后线治疗，作为“去化疗”的治疗药物仅慎重推荐用于经选择的部分BRCA突变或（和）HRD阳性患者。PARP抑制剂总体上药物毒性反应低于细胞毒性化疗药物，但仍需对其血液学和非血液学毒性进行严格管理，除了及时处理贫血、血小板减少、疲劳等常见不良反应外，对少见的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病亦应引起高度重视。临床上应严格掌握PARP抑制剂用药适应证，推荐用药前常规检测BRCA基因突变，有条件者进行HRD检测，以精准指导临床用药、评估预后。临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、毒副反应、耐药产生等问题，关注用药依从性，加强卵巢癌长期治疗管理。


参考文献：孔北华,刘继红,崔恒,等.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）[J].现代妇产科进展,2025,34（02）:81-94.


声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-172815

有效期至：2026-03-17