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子宫腺肌病是一种常见的妇科疾病，通俗的说就是子宫内膜的腺体和间质长进了子宫肌层，也可以说是一种特殊的子宫内膜异位症。约2/3的病人会有痛经，而且可能越来越重，因为病变侵蚀子宫肌层，故子宫也会增大、月经量增多。由于晚婚晚育的缘故，现在子宫腺肌病伴不孕的患者也越来越多。
1978年，世界上首例试管婴儿路易斯·布朗诞生以后，辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）在治疗不孕症上的应用日益广泛，因此也常常用来治疗有生育要求的子宫腺肌病患者。常用的辅助生殖技术包括宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）、体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET，即我们常说的试管婴儿，主要用于治疗女性因素不孕，如输卵管阻塞等）和胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI，主要针对男方精子数量过少，活力过差等）。由于子宫腺肌病从许多方面影响生育，而辅助生殖技术并不能全面消除这些不利因素，因此很有必要在行辅助生殖技术前处理子宫腺肌病，而药物预处理就是一种首选的方式。
1.子宫腺肌病是怎么影响怀孕和降低辅助生殖技术活产率的呢？
子宫腺肌病引起不孕的原因目前还不是很清楚，可能是多方面的。主要观点有：①子宫腺肌病患者的子宫内膜血流供应不足（可以理解为“养料不足”），影响了胚胎着床；②子宫肥大，形态异常，影响了精子从子宫向输卵管的输送、受精卵从输卵管移动回子宫和植入子宫内膜（可以理解为输送通道出了问题）；③子宫内膜-肌层界面（endometrial-myometrial interface，EMI）被破坏，功能失衡，使在此部位的雌、孕激素受体表达紊乱（可以理解为“信号灯”出错引发秩序混乱）；④子宫肌层蠕动异常从而影响胚胎着床（可以理解为“地基”不稳）；⑤子宫局部免疫功能紊乱，出现“敌我不分”的状况，使子宫内膜排斥胚胎着床；⑥子宫局部的不利于怀孕的细胞因子增加，使输卵管运送功能出问题的一类前列腺素的合成增加；⑦子宫内膜细胞中一种起正常生理作用的一氧化氮合成酶产生过多，丧失应有的周期性；⑧子宫腺肌病病灶中出现过多的泌乳素受体等。雪上加霜的是子宫腺肌病患者中有54%～90%还会合并同一类影响怀孕的疾病：子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）和/或子宫肌瘤（35%～55%）。据2014年和2017年的两项荟萃分析研究发现，子宫腺肌病使试管婴儿治疗的着床率、临床妊娠率和活产率明显降低，而流产率明显增加。不仅如此，子宫腺肌病患者即使已经成功妊娠，其早产率也为没有腺肌病的妊娠女性的1.84-5.0倍。
2.改善子宫腺肌病患者辅助生殖结局的药物预处理
对于子宫腺肌病引起不孕的患者，可能需要个体化治疗。目前的治疗措施包括药物治疗、保守性手术（只切除病灶，保留正常组织）治疗，以及一些可能有效的新手段，如放置左炔诺孕酮（一种人工合成的高效孕激素）宫内释放系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，原来是一种避孕环）、子宫动脉栓塞、高强度超声聚焦消融（high intensity focused ultrasound，HIFU）等，这些保守性的治疗辅以辅助生殖技术，可能会取得更好的妊娠结局。但除了药物治疗外，其他上述较新的治疗方式的安全性目前还没有确切的结论。
2.1 常用治疗药物
2.1.1 促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa） 目前GnRHa是治疗子宫腺肌病应用最为成熟的药物。GnRHa所造成的低雌激素状态可很好抑制子宫肌层病灶，使增大的子宫变小、变软，同时还具有免疫调节作用，可减少腹水中异常免疫因子的浓度，显著改善腹膜和盆腔局部的炎性反应，减轻盆腔痛。GnRHa还可改善子宫内膜的容受性（改善“土壤”），提高胚胎移植的着床率。对于病灶较大，拟行手术治疗的患者，术前应用GnRHa可以缩小子宫体积、减少盆腔充血，从而降低手术难度，减少术中出血，利于医生从容的缝合和术后子宫伤口的良好愈合，降低日后怀孕期子宫破裂的风险。
目前对于GnRHa在术前、术后及辅助生殖前应用的具体用法尚无统一意见。常用的GnRHa类药物均为长效缓释或控释制剂。根据患者子宫增大程度：包括经阴道B超下子宫体积测量、肌层厚度、局限性腺肌病病灶大小，贫血严重程度及患者卵巢功能等，相应给予2～6个月GnRHa。对于GnRHa治疗子宫腺肌病的用药间隔时间和剂量仍有争议。传统方法治疗，如应用曲普瑞林/亮丙瑞林（3.75 mg）/戈舍瑞林（3.6mg）肌内或皮下注射，每隔28天注射1次，共2～6次。但对于年龄较大（如>40岁）和/或卵巢功能明显减退的患者，较长时间应用长效GnRHa，个别患者可能出现绝经风险，需充分权衡利弊、知情同意后应用。
GnRHa治疗过程中，因低雌激素可引起以血管舒缩症状为主要表现的绝经综合征（即更年期反应），包括潮热、阴道干燥、性欲下降、骨质疏松等，用药6个月后可使骨小梁骨密度丢失6%～8%。为克服这些不良反应，临床上常采用“反加疗法”，即在GnRHa使用期间加用低剂量雌激素或雌/孕激素。我国2015年EMs诊治指南中指出，依据“雌激素窗口剂量理论”， 不同组织对雌激素的敏感性不一样， 将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症状及骨质丢失的范围，将雌激素控制在146～183 pmol/L （即40～50 pg/ml）之间既不影响疗效又能减轻不良反应，如0.5-1.5 mg/天 戊酸雌二醇，或0.5-1.5 mg/天 戊酸雌二醇＋5 mg/天 地屈孕酮，比较适合中国女性。可根据患者的自觉症状适时反加，一般可在注射长效GnRHa第2-3针时开始应用，不宜过晚开始。
GnRHa是一种可逆的卵巢功能抑制药物，停药一定时间后若未能自然妊娠、不辅以手术或其他药物治疗，子宫腺肌病很可能复发。研究发现，GnRHa治疗后的妊娠多在停药或月经复潮6个月内，12个月后的较少。因此对于子宫腺肌病伴不孕症患者，停药后6-12个月还未能妊娠者，应积极地进行辅助生殖技术，对于同时还有其他不孕因素，如输卵管阻塞、严重的男方因素不育等，则应在停药后即行辅助生殖治疗的准备。
2.1.2 米非司酮 米非司酮是一种抗孕激素制剂，可通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴（控制性激素的周期性分泌）功能，减少促性腺激素分泌，从而降低雌、孕激素水平；大剂量米非司酮还可通过抗肾上腺糖皮质激素作用，抑制一种性激素代谢中重要的酶-芳香化酶的激活，减少雌激素生成。近年来，米非司酮常被我国的医生用于EMs及子宫腺肌病的治疗，但其用药剂量尚未统一。有学者对比分析了不同剂量米非司酮对子宫腺肌病的治疗情况，每天6.25 mg和12.5 mg的有效率分别为93.6%和95.7%，差异无统计学意义（p>0.05），而小剂量用药的不良反应明显小于大剂量组。米非司酮可能有望为子宫腺肌病伴不孕患者提供一种价格较为低廉的治疗方法，但停药多长时间可以安全的怀孕，目前还没有可靠的研究结果，因此如用于不孕症治疗前，应权衡利弊。
2.1.3 孕三烯酮 孕三烯酮具有类似雄激素、抗孕激素、抗雌激素、抗促性腺激素的作用，可使子宫腺肌病灶活动停止及退化。孕三烯酮有剂量依赖性，我国指南推荐治疗剂量：2.5 mg， 2～3 次/周， 共6个月。不良反应包括恶心、肝酶增高、体重增加和痤疮等，又因其对胎儿有男性化的危险，停药后通常需经较长时间才可受孕，因此大大限制了其在子宫腺肌病+不孕症中的应用。有研究显示，孕三烯酮对治疗子宫腺肌病痛经及复发率方面与GnRHa无差异，但孕三烯酮可使肝功能受损，特别是开始服药的1个月内，常因肝功能异常而停药，且30%～50%患者停药6个月后复发。子宫腺肌病行辅助生殖技术治疗的患者均有很强的生育要求，因孕三烯酮的上述不良反应，辅助生殖技术前孕三烯酮治疗子宫腺肌病的应用明显受限。
2.1.4 高效孕激素 常见的有甲羟孕酮等，一般可连用6个月。其作用机制为引起子宫内膜蜕膜样改变，最终导致子宫内膜萎缩，还可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴。副作用主要是突破性子宫出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状及肝功能异常。目前在子宫腺肌病+不孕症中较少应用。
2.1.5 口服避孕药 用法：1片/天，连续或周期用药，持续3-6个月及以上，可较长时间用药。作用机制为抑制排卵，维持较低水平的雌、孕激素。安全、经济且副作用较少，偶有消化道症状或肝功能异常。但40岁以上或有高危因素 （如糖尿病、高血压、血栓性疾病史及吸烟）的患者，因存在血栓的风险，一般不主张应用。
2.2 其他药物 近年不断有地诺孕素、来曲唑等用于治疗子宫腺肌病的报道，还有环氧合酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和血管生长抑制剂等，这些药物从理论上都可能成为治疗子宫腺肌病的新药，但尚缺乏大样本的循证医学依据。
3. 新冠肺炎疫期如何应用药物预处理子宫腺肌病+不孕症
今年伊始，新冠肺炎在我国肆虐，经过1个多月的艰苦抗疫，形势已大大好转，但何时能取得完全胜利目前还不能确定，因此对于常规的子宫腺肌病+不孕症的诊治还不能完全恢复。对于有诊治需求的此类患者，我们有如下建议：
对于患有不孕症（未避孕12个月未孕者），伴有痛经和/或平素下腹痛，特别是痛经程度不断加重者，除居住在湖北省、武汉市外，可根据各地的医院开诊情况安全有序的就诊，先把病情诊断清楚；而处在新冠肺炎核心疫区的患者则建议暂缓就诊，待疫情明显控制之后再行安全就诊。
已在疫期之前明确诊断为子宫腺肌病+不孕症的患者，可以按医嘱继续治疗，比如用前述的GnRHa类药物，如果因疫情无法继续去原医院就诊，可以上网或在该院的手机APP上查询，看看有没有在线就诊的可能，如果有，建议接受专科医生的指导，是继续用GnRHa还是换用口服避孕药维持？
已在疫期之前明确诊断为子宫腺肌瘤+不孕症，医生建议手术的的患者，则可能要耐心等待一段时间，在医院重新开始择期手术之后再行手术；如果能够在线联系上专科医生，也可以在TA们的指导下应用口服避孕药延缓子宫腺肌病/瘤的进展；少数需要在术前应用GnRHa的患者可继续用药或在医生的指导下换用其他可就近、方便获得的药物，如其他商品名的GnRHa（各种GnRHa的作用类似）或高效孕激素、口服避孕药等。
如果是已经行子宫腺肌瘤/病手术、手术+GnRHa或GnRHa处理完毕准备进一步行辅助生殖技术治疗的患者，则只能耐心等待当地疫情稳定，医院重新开始常规辅助生殖技术后再行进入治疗周期，当然，如果能够在线联系上专科医生，也可以在TA们的指导下做一些变通的准备，如口服避孕药。
经过各种治疗已经成功怀孕的准妈妈们，则建议安心的待在家中，每日至少两次开窗通风；尽量减少外出，尤其不要到人多的公共、室内场所，必须外出时戴好口罩、手套；尽量少看与疫情相关的消息，消除紧张、焦虑，保持心情舒畅，好好享受美妙的怀孕时光，与肚子里的宝宝共成长。
最后，祝愿我们的国家尽快战胜新冠病毒！祝愿战斗在抗疫第一线的医护人员早日完成使命、平安回家与亲人团聚！祝愿抗疫胜利之时武汉的樱花绽放、千湖之省恢复勃勃生机！祝每一个向往宝宝的家庭心想事成！
专家简介
冒韵东
教授，医学博士，主任医师。南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院临床生殖医学中心副主任。从事妇产科学/生殖医学临床、教学及科研工作30余年。主要从事妇科及生殖内分泌，不孕症，子宫内膜异位症，妇产科超声，辅助生殖技术及腹腔镜手术等的临床和科研工作。主持及参与多项国家、部、省及卫生厅科研课题。在国内外核心期刊发表论文100余篇，参编专业教科书及专著多部。现任中华医学会生殖医学分会委员，中国医师协会生殖医学专业委员会委员兼生殖外科学组副组长，中国性学会女性生殖医学分会副主任委员兼生殖外科学组副组长，中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副主任委员，中国医师协会微无创医学专业委员会生育力保护学组副主任委员，中华医学会妇产科分会华东地区内镜学组委员，中国妇幼保健协会江苏省辅助生殖技术检测与评估分会主任委员，江苏省医学会生殖医学分会副主任委员，江苏省医师协会生殖医学分会副主任委员，江苏省医学会医学遗传学分会副主任委员，江苏省医师协会医学遗传分会副主任委员、候任主任委员，江苏省生殖健康与不孕症医疗质量控制中心副主任。《中华生殖与避孕杂志》、《生殖医学杂志》、《中国性科学杂志》编委。
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DR-CN-000422 2020/03/05
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