近日，在“2019罗氏诊断急诊标志物全国高峰论坛”上，来自上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科施君副主任医师围绕妇产科急腹症的临床诊断与鉴别诊断展开了深入分享。她指出：“异位妊娠症状缺乏特异性，其发病率的升高加重了临床诊疗压力。随着辅助生殖技术的开展，原来少见的双侧输卵管多胎妊娠、宫内宫外同时妊娠也时有发生。妇科及急诊科医务人员在面对急腹症病例时必须时刻警惕异位妊娠发生的可能性，及早发现、确诊治疗是控制异位妊娠、防止病情恶化、降低死亡率的关键。”

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（上图为上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科副主任医师施君）

 

早期诊断方法局限多 合理介入标志物检测


异位妊娠指受精卵在子宫体腔以外着床，输卵管妊娠占其中的95%，主要病因包括因患者孕酮（Prog）、雌二醇水平较低，受精卵经过输卵管时受阻；输卵管炎症（输卵管粘膜炎、输卵管周围炎）、输卵管手术史或妊娠史所致解剖和生理的变化、输卵管发育不良或功能异常等各种原因引起的输卵管病变；以及受精卵在输卵管或在其他部位着床等。


腹腔镜诊断是异位妊娠确诊的金标准，但把握合适的时机非常关键。在妊娠早期，腹腔镜检查因妊娠囊过小而容易导致漏诊，因输卵管扩张或颜色改变也可能导致误诊。目前，B超检查是临床诊断异位妊娠的主要方法，一般最早在妊娠32天时可以记录到妊娠囊图像。但是，有8-22%的异位妊娠会出现假妊娠囊（蜕膜管型与血液形成），B超检查易与宫内妊娠囊混淆，对18%的临床病例无法明确诊断，在应用方面存在一定的局限性。


然而，目前异位妊娠相关血清标志物检测具有创伤小、诊断性高、操作方便等一系列优点，已成为重要的辅助诊断方法，广泛应用于妇科急腹症诊断中。其中，人绒毛膜促性腺激素（HCG）和Prog检测在早期诊断异位妊娠中的价值尤为突出。


施君表示：“超声对明确妊娠部位和大小具有重要意义，而血清学检验指标能够更早期、更敏感地发现异位妊娠病例，与超声配合对异位妊娠的早期诊断帮助很大。”

 

血清β-HCG+Prog联合检测 提高早期异位妊娠诊断效率


HCG是妊娠后最早出现的一种蛋白类激素，可根据其浓度了解胚胎发育状况。HCG由α和β两个亚基组成，β-HCG是妊娠后出现的特异性标志物，妊娠早期血清β-HCG的倍增时间约为1.4～2天，而异位妊娠则因输卵管肌层薄，滋养细胞生长受限，倍增时间延长约为3～8天，HCG的含量远低于正常妊娠。为避免女性急腹症患者否认怀孕导致异位妊娠漏诊、误诊，2016年英国皇家妇产科医师学会（ROCG）及早期妊娠学会（AEPU）共同发布的《异位妊娠诊断和管理指南》推荐血液/尿液β-HCG检测作为女性急腹症筛查一线常规检测。


然而，由于异位妊娠与正常妊娠的血清β-HCG水平有很大程度交叉，且个体差异大，单次测定血清β-HCG不足以诊断异位妊娠，临床需进行连续动态监测，其48小时内的变化用于部位不明妊娠管理：若β-HCG倍增时间超过7天，表明异位妊娠可能性大；当β-HCG倍增时间小于1.4天，异位妊娠发生可能性极小；当48小时内β-HCG变化下降不超过50%或升高不超过63%，建议24小时内进行阴道B超检查。


由于β-HCG半衰期长，需连续动态监测，会造成诊断过慢；然而妊娠5-10周内 Prog值与孕龄无明显相关性，且宫内妊娠Prog值明显高于异位妊娠值，因此Prog检测是异位妊娠早期诊断的良好指标之一。然而，由于低水平Prog对宫内妊娠早期流产与异位妊娠的鉴别能力较弱，不能作为独立的异位妊娠预测指标。因此，英国国家优化卫生与保健所（NICE）发布的《2019异位妊娠和流产的诊断和初始管理指南》建议，可采用血清Prog低于9.43ng/mL（30nmol/L）与β-HCG 联合检测，用于异位妊娠诊断。 


“血清β-HCG和Prog联合检测特异性强，敏感性高，具有重要价值，可尽早、高效地实现异位妊娠诊断，减少患者的风险，挽救患者的生命。”施君表示。


动态监测血清标志物 优化异位妊娠治疗


在超声显示输卵管妊娠时，最初血清β-HCG水平也是保守治疗（期待或药物）成功的关键预测因素。保守治疗成功需要满足三个指标：用药两周后β-HCG连续下降，并连续3次出现阴性；腹痛缓解或消失；阴道出血减少或停止。


《异位妊娠诊断和管理指南》指出：对于输卵管妊娠患者，期待治疗适用于病情稳定、血清β-HCG呈下降趋势且初始血清β-HCG水平低于1500 U/L的患者。期待治疗成功率与血清β-HCG水平成反比，且血清β-HCG水平呈下降趋势也是期待治疗成功的预测指标。


在药物治疗方面，甲氨蝶呤（MTX）治疗适用于病情稳定的输卵管妊娠患者，除非异位妊娠诊断明确，并且排除了宫内妊娠，否则MTX不应在患者第1次就诊时使用。当治疗前血清β-HCG水平低于1000U/L时，患者的治疗成功率高达81%~98%，而血清β-HCG水平高于5000U/L的患者治疗成功率仅为38%；治疗前血清β-HCG水平每隔48小时上升11%~20%的患者治疗成功率更高；若注射MTX后第4天血清β-HCG水平相较第一天呈下降趋势，则治疗成功率可达88-100%，反之则仅为42-62%。


根据NICE指南，在综合临床症状、子宫内膜厚度、B超检查等情况下，血清β-HCG水平高于5000IU/L的患者需考虑手术治疗，接受输卵管切开取胚术的患者术后每周应复查1次血清β-HCG直至正常水平。《异位妊娠诊断和管理指南》推荐既往有异位妊娠史、一侧输卵管损伤、腹部手术史、盆腔炎性疾病史的患者行输卵管切开取胚术，术后需随访血清β-HCG水平。若术后患者血清β-HCG水平不降或上升，则需在坚持随访条件下加用MTX治疗，甚至行输卵管切除术。


施君总结道：“不论是异位妊娠的早期诊断还是在治疗过程中，血清β-HCG水平的动态监测都至关重要，是临床制定合适的治疗方案及预测疗效的重要参考指标。”

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1Elson CJ, Salim R, Potdar N, Chetty M, Ross JA, Kirk EJ on behalf of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists., Diagnosis and management of ectopic pregnancy. BJOG 2016; DOI: 10.1111/1471-0528.14189.