晚期卵巢癌靶向治疗新进展

    卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤中发病率与死亡率第二的疾病，有发现晚、治疗难的特点。近年来，由于对卵巢癌发病及治疗认识的不断深入，分子靶向治疗成为了卵巢癌治疗领域的研究热点，这点在2012年ASCO年会上得到了充分体现。在本届年会上，有多项关于卵巢癌靶向治疗的最新研究进展发布，为未来的卵巢癌治疗与研究提供了新的选择和启示。在此撷取三个极具重要意义的研究，与大家共享。

　　AURELIA研究：加用贝伐珠单抗使铂类耐药复发卵巢癌患者的PFS延长近1倍

　　铂类耐药复发卵巢癌的治疗一直是临床难题，单药紫杉醇每周给药、脂质体多柔比星（PLD）或拓扑替康治疗的疗效有限，缓解率仅约10%，患者中位总生存期（OS）短于1年，亟需探索新的治疗策略。本届ASCO年会公布的AURELIA研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗对铂类耐药复发卵巢癌患者较单纯化疗延长PFS近1倍，提高客观缓解率（ORR）达1倍以上，有望作为此类患者的治疗新选择。

　　AURELIA研究是一项多中心、随机Ⅲ期临床试验，由来自欧洲各国的17个临床研究中心共同参与。根据研究设计，既往接受2次以内抗肿瘤治疗，无肠梗阻或（和）肠瘘，临床或（和）影像学无直肠受累的铂类耐药复发卵巢癌患者被随机分为化疗组或化疗联合贝伐珠单抗组，治疗至疾病进展或出现无法耐受的毒性作用，化疗方案包括紫杉醇、拓扑替康或PLD单药治疗。

　　研究主要终点是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0版评估的PFS。次要终点包括根据RECIST1.0和（或）CA125 指标评估的ORR、OS、生活质量、安全性和耐受性情况。182例患者接受了化疗，179例患者接受贝伐珠单抗联合化疗，两组患者在年龄、肿瘤部位、病理诊断、组织学分级、之前肿瘤治疗史、无铂类间期（PFI）时间、腹水、体能状态等基线特征上基本平衡。化疗组和贝伐珠单抗联合化疗组分别中位随访了13.9个月和13个月。

　　结果显示，与化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗组患者的中位PFS显著延长近1倍（6.7个月对3.4个月， P＜0.001，图），疾病进展风险降低52%。亚组分析显示，贝伐珠单抗联合化疗组的PFS获益不受年龄、PFI间隔、可评估病灶情况、有无腹水及化疗方案的影响。在ORR方面，贝伐珠单抗联合化疗组的总ORR（30.9%对12.6%，P＜0.001）、RECIST 评估的ORR（27.3% 对11.8% ，P=0.001）和CA125指标评估的ORR（31.8%对11.6%，P＜0.001）均显著优于化疗组。

　　总体来看，贝伐珠单抗联合化疗对铂类耐药复发卵巢癌患者的安全性良好。贝伐珠单抗治疗相关的不良反应如高血压、蛋白尿、消化道穿孔、瘘管/脓肿形成、可逆性后部白质脑病综合征、血栓形成等较化疗组更常见，但静脉血栓（2.8%对4.4%）的发生率则在化疗组更高，两组在出血、充血性心力衰竭等发生率方面无明显差别。这点上，AURELIA研究与之前的大量研究结果一致，并无非预期的不良事件发生（摘要号 LBA5002）。

　　AURELIA研究是首项评估贝伐珠单抗联合化疗对铂类耐药复发卵巢癌患者疗效的随机Ⅲ期试验，为卵巢癌治疗进展的最终阶段——铂类耐药复发卵巢癌的治疗提供了新的有效治疗选择。该研究已达主要研究终点，显示贝伐珠单抗联合化疗较标准化疗方案延长中位PFS近1倍（6.7个月对3.4个月），ORR提高了1倍以上（30.9%对12.6%），降低疾病进展风险达52%。综合分析该研究的疗效和安全性结果，贝伐珠单抗联合化疗将可能成为铂类耐药复发卵巢癌的治疗新标准，为此类患者的治疗提供了更多选择。此外，AURELIA研究还是继GOG218、ICON7和OCEANS研究后，贝伐珠单抗用于卵巢癌治疗获得阳性结果的第4项研究。至此，贝伐珠单抗研究已全面覆盖卵巢癌的一线治疗（GOG218和ICON7研究）、铂类敏感复发（OCEANS研究）及铂类耐药复发（AURELIA研究）阶段的治疗。

　　Ⅲ期随机研究：厄洛替尼维持治疗晚期卵巢癌患者未改善PFS和OS

　　对于晚期卵巢上皮癌患者，高达55%~98%的患者存在表皮生长因子受体（EGFR）过表达，因此研究者纷纷尝试采用针对EGFR的抑制剂来治疗晚期卵巢癌患者。在本届年会上，一项国际多中心随机Ⅲ期临床研究即评估了在一线含铂方案化疗后对未进展者采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼维持治疗的疗效。

　　研究纳入835例FIGO高危Ⅰ期或Ⅱ~Ⅳ期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，给予含铂类一线方案治疗6~9个周期，并将化疗后无疾病进展的患者随机分为厄洛替尼维持治疗（n=420，每天厄洛替尼150mg，持续2年）或观察组（n=415）。研究主要终点为 PFS。分层因素包括分期、入组机构、年龄、一线化疗反应及一线治疗方案。

　　结果显示，与观察组相比，厄洛替尼维持治疗组并未显著延长患者PFS（12.7个月对12.4个月，P=0.916），且针对FIGO分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ）、年龄（≤65 岁或＞65岁）、一线化疗反应（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的亚组分析也未显示厄洛替尼维持治疗可改善PFS。针对基因突变的亚组分析显示，突变者（包含EGFR、KRAS、NRAS及PI3KCA突变）的PFS明显长于未突变者（P=0.042），但突变者接受厄洛替尼维持治疗的PFS并不优于观察组。厄洛替尼维持治疗组和安慰剂组的中位OS分别为51个月和59个月（P=0.603）。此外，25%的患者由于毒性作用停用了厄洛替尼治疗，其中67%是由于皮疹（摘要号 LBA5000）。

　　该研究并未达到主要终点，含铂一线方案化疗后给予厄洛替尼维持治疗未改善患者PFS和OS，现有数据也未显示有亚组能从厄洛替尼维持治疗中获益，因此厄洛替尼在晚期卵巢癌中的治疗价值仍需进一步研究探讨。

　　Ⅱ期随机研究：Olaparib联合紫杉醇＋卡铂治疗铂敏感复发性浆液性卵巢癌延长PFS

　　既往研究显示，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂olaparib对铂类敏感复发浆液性卵巢癌（SOC）有抗癌作用。在本届年会上，加拿大学者报告了一项多中心、开放性、随机Ⅱ期研究结果，显示对于铂类敏感复发SOC患者，olaparib联合紫杉醇＋卡铂治疗继以olaparib单药维持治疗方案较单纯紫杉醇＋卡铂方案显著延长PFS约达3个月，为铂类敏感复发SOC患者的治疗提供了一个可行的方案选择。

　　该研究共纳入162例距前次铂类化疗6个月以上复发的SOC患者，按1︰1的比例将其分为olaparib联合紫杉醇＋卡铂化疗6个周期继以olaparib单药维持治疗组或紫杉醇＋卡铂化疗6个周期组。主要研究终点为PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性。

　　结果显示，olaparib组较化疗组明显延长PFS达2.6个月（12.2个月对9.6个月,P=0.0012），且该PFS获益独立于既往铂类化疗次数（1次或＞1次）、铂类治疗后距疾病进展时间（6~12个月或＞12个月）和BRCA状态（阴性、阳性或未知）。两组的ORR相近。在安全性方面，olaparib组和化疗组的总体不良事件相近，主要为秃头、恶心及乏力等，未出现预期外的不良事件（AE）；3级以上AE、严重AE和因AE导致治疗中止的患者比例在两组间也无明显差别（摘要号 5001）。

　　该项Ⅱ期研究达到了研究主要终点，证实在紫杉醇＋卡铂基础上加入olaparib能使铂类敏感复发SOC患者PFS明显获益，且毒性作用可接受。目前研究正在完善OS相关数据，同时针对肿瘤组织中生物标志物的相关性分析以及olaparib临床应用剂量与范围也正在开展研究进一步探索。

　　总结  晚期卵巢癌的治疗已从单纯化疗逐渐进入到分子靶向治疗时代，无论是抗血管生成治疗还是PARP抑制剂，以及去年ASCO年会上抗叶酸受体的生物治疗，都在临床研究中显示出明显获益，正在突破单纯化疗的疗效瓶颈。今后，如何发现更多的卵巢癌治疗靶点，如何更好地与传统治疗手段相结合，如何个体化治疗卵巢癌患者，将成为晚期卵巢癌新的研究方向。（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 吴令英）

关键词：卵巢癌 不良反应 EGFR受体 奥拉帕尼