【摘要】骨髓抑制是妇科恶性肿瘤化学治疗(化疗)后常见而重要的副反应。对化疗后骨髓抑制、的一般规律及其意义、骨髓抑制作用突出的常用化疗药物、骨髓抑制的病理生理及总体处理原则进行了总结，并分别对化疗后贫血、粒细胞减少和血小板减少的处理中常见问题进行了阐述，还对目前骨髓抑制治疗中三类重要的生长因子类药物即重组人红细胞生成素，重组粒细胞集落刺激因子和促血小板生成素的使用指征、使用方法和技巧等进行了探讨。

　　化学治疗(化疗)是妇科恶性肿瘤的主要治疗手段之一，骨髓抑制是其常见而重要的副反应。骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响疗效，还能引起贫血、感染和出血等并发症。有时患者不会很快死于肿瘤本身，却可能因严重骨髓抑制致命。因此，及时发现和正确处理骨髓抑制是化疗的重要环节。本文就妇科恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的相关问题阐述如下。

1 化疗后骨髓抑制的分度、一般规律及其意义

　　目前化疗后骨髓抑制的分度采用世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准(表1)。以前对红细胞系抑制的关注较少，原因在于其处理相对简单，输血或浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使患者组织缺氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗效果。对粒细胞系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键数字：一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L，二是血小板计数低于50×109/L。它们分别是3度粒细胞减少和血小板减少的I临界点，是可能出现并发症的信号，也是需要进行干预的指征。

一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后1周，至停药10—14日达到最低点，在低水平维持23天后缓慢回升，至第21～28天恢复正常，呈U型。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型(图1)。红细胞下降出现的时间更晚。

　　化疗后骨髓抑制的一般规律具有以下意义：①限定了化疗疗程的问隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时问，故很多化疗是3～4周进行1次；②涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制需要进行于预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时需要干预，何时可以观察则较为困惑，上述规律可以帮助决策(后述)；③有助于及早发现和处理骨髓抑制。停药后每2～3天检查1次血常规可以早期发现骨髓抑制，并根据抑制程度和停药时问进行相应处理。

2 骨髓抑制作用突出的化疗药物、骨髓抑制的病理生理及处理原则

　　化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗导致相应不良反应的组织学基础。可以认为，所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度轻重而已。在治疗妇科恶性肿瘤常用的化疗药物中，烷化剂(环磷酰胺、氮芥等)和依托泊苷(VP-16)的骨髓抑制作用较强。在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性比顺铂小，但骨髓抑制的作用更强。紫杉醇类药物的主要不良反应是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用不及烷化剂，但多烯紫杉醇的骨髓抑制作用较强。拓扑异构酶抑制剂类药物(盐酸拓扑替康)的骨髓抑制作用很强。

　　骨髓抑制相关的简要病理生理及一般处理原则见图2。对妇科肿瘤医生而言，关注的是骨髓抑制的后果(贫血、感染和出血)和相应的处理对策。

3 化疗后贫血的处理

　　3.1 关于输入浓缩红细胞和铁剂的应用 输入浓缩红细胞的优点是能迅速提高贫血患者的携氧能力，但存在输血相关的风险。当血红蛋白达到70～80g/L时，绝大多数患者携氧能力正常。对于化疗患者，当血红蛋白<70g/L且血容量正常，或伴有明显乏力、气短、心动过速时，是输注浓缩红细胞的指征。需要指出的是，铁剂的补充也很重要，临床上有多种制剂可以选用。

　　3.2 关于重组人促红细胞生成素(rhEPO)的应用 促红细胞生成素(EPO)是由肝脏和肾脏合成的生长因子，能调节红细胞的生成。很多化疗药物都影响肾功能(尤其是铂类药物)，从而引起EPO分泌减少。因此，rhEPO尤其适用有肾功能损害、对输血相关风险顾虑过多或顽固性贫血患者。用法为150U/kg皮下注射，每周3次，当血红蛋白大于100g/L或血细胞比容大于0.40后应停药。应用该药的同时应该补充铁剂和维生素B12等。rhEPO的副反应少见。

4 化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理

　　4.1 关于抗生素的使用

　　4.1.1 用药指征 一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的患者，应使用抗生素；对于4度骨髓抑制的患者，无论有无发热，必须预防性使用抗生素。

　　4.1.2 药物选择 理论上抗生素的使用应该以药敏为依据，但实际工作中很难做到，故多为经验性用药。通常使用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素。

　　4.1.3 停药指征 如果患者为粒细胞减少性发热，应在粒细胞升至正常而且发热消退至少48小时后停用；如果患者为4度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用。

　　4.2 关于重组 人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的应用 重组G-CSF的应用被认为是恶性肿瘤化疗的重要里程碑，如何正确使用这一类药物对于保障化疗的进行至关重要，注意以下问题。

　　4.2.1 用药指征 对于3度和4度粒细胞减少，必须使用；对于I度粒细胞减少，原则上不用；对于2度粒细胞减少，是否使用基于两点：①查历史，即核查患者是否有3度以上粒细胞减少的历史。如果有，则最好使用；②观现状，即明确患者目前处于化疗后的时间点。如果化疗后很快出现2度骨髓抑制(停药2周以内)，尤其是患者有3度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果2度粒细胞减少出现化疗停药2周以后，而且患者没有3度以上骨髓抑制历史，则可以密切观察，暂时不用。

　　4.2.2 使用方法 ①治疗性：5-7ug/kg·d-1，如果按体重平均50kg计算，用300 ug/d；主要用于治疗3～4度粒细胞减少；②预防性：3-5 ug/kg·d-1，一般用150 ug/d，主要用于有4度骨髓抑制历史的患者，或者保障短疗程高密度化疗(如周疗)的进行。通常在化疗结束后48小时开始使用；③“对付性”：尽管对于1度粒细胞减少原则上不用G-CSF，但如果患者即将化疗而又顾虑很大，临床医师为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150 ug 1-2天。一般不提倡这种用法。

　　4.2.3 停药指征 对于治疗性用药，应在中性粒细胞绝对值连续2次大于10X109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难，故如果白细胞总数2次超过10X109/L，亦可停药观察。对于预防性使用，应在化疗前48小时停药。G-CSF的不良反应主要有骨痛、发热等对症处理即可。

5 化疗后血小板减少的处理

　　5.1 化疗后血小板减少的护理 对于化疗后血小板减少患者而言，护理与药物同等重要，注意以下问题：①减少活动，防止受伤，必要时让患者绝对卧床；②避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳；③减少黏膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻、挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替；④鼻出血的处理：前鼻腔出血可采取压迫止血。后鼻腔出血通常需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞；⑤颅内出血的观察：注意患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变。

　　5.2 关于单采血小板的使用 输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止血小板在最低阶段发生出血。如果患者有3度血小板减少而且伴有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用。一般而言，每单位单采血小板可提高血小板计数10X109/L～20X109/L左右。尽管输入单采血小板可以救急，但外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入患者会产生抗体。因此，近年出现了一些新型药物，如重组人白细胞介素-11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)。

　　5.3 关于重组人白细胞介素-11和重组人血小板生成素的应用 rhIL-11和rhTPO均是用基因重组技术生产的促血小板生长因子，能刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成。初步结果表明，两种药物均能减少单采血小板的输入量，缩短血小板降低持续时间。rhIL-11的用法为25-50 ug/kg·d-1，皮下注射，rhTPO的用法为300 U/kg·d-1(15000 U/d)。于化疗结束后24～48小时起或发生血小板减少症后，每日1次，疗程一般7～14天。两种药物的副反应均为轻～中度，停药后能迅速消退。用药期间应定期检查血细胞计数(一般隔日1次)，注意血小板数值的变化，当血小板升至100X109几时应停药。目前上市的rhIL-11和rhTPO均起效较慢，需要连续用药5天以后才有效果，因此有人认为预防性使用的效果可能更好相关临床试验正在进行之中。