【摘要】 目的探讨阴道上皮内瘤变(VAIN)的临床特点、诊断和治疗方法。方法 回顾性分析1980-2006年间北京协和医院收治的6例VAIN患者的临床资料。结果5例VAIN患者(5/6)发生于子宫全切除术后，其中2例因宫颈癌和(或)宫颈上皮内瘤变(CIN)切除子宫。4例患者检测过人乳头状瘤病毒，结果均为阳性。6例患者均无特异的临床症状，均是在细胞学涂片检查发现异常后经阴道镜活检确诊为VAIN，其病变部位均位于阴道上1/3。6例VAIN患者均行阴道病灶切除术治疗，1例因切缘有病变累及行二次手术。2例患者术后随诊1年液基薄层细胞学检查(TCT)结果无异常；3例术后随诊6个月时TcT结果有异常；1例术后6个月时TCT结果异常而1年时TCT结果正常。结论CIN病史是VAIN发病的主要危险因素，因cIN而切除子宫的患者需定期进行阴道细胞学检查；发现阴道细胞学异常后行阴道镜活检是诊断VAIN的主要方法；对于VAINⅡ-Ⅲ患者常首选手术治疗；VAIN治疗后易复发。

　　阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)是阴道浸润癌的癌前病变，1952年由Graham和Meigs首次报道，占女性下生殖道上皮内瘤变的1.0％，美国报道的发病率为0.2/10万～O.3/10万。随着女性生殖道人乳头状瘤病毒(human papillomavimus，HPV)感染的增加，该病发生率有升高的趋势。近年来，随着我国阴道细胞学检查和阴道镜的广泛应用，也不断检查出VAIN患者。本文回顾性分析北京协和医院1980年至2006年间收治的6例VAIN患者的临床资料，结合文献复习，探讨VAIN的临床特点、诊断和治疗方法。

临床资料

一、资料来源

　　回顾性分析1980年至2006年北京协和医院住院治疗的6侧VAIN患者的峻床资料。这些患者集中于2005-2006年，2005年之前没有入院治疗的VAIN患者，随诊资料截止至2007年7月。

二、临床特点及诊断

　　6例VAIN患者的平均年龄为46岁(37-57岁)；均无特异的临床症状，均是在定期体检或子宫切除术后随诊时，宫颈或阴道残端细胞学涂片检查发现异常后经阴道镜活检确诊。5例患者(5/6)发生于子宫全切除术后，其中2例因宫颈癌和(或)宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)切除子宫，1例因子宫内膜癌切除子宫，2例因良性疾病切除子宫(术前的宫颈细胞学涂片检查结果不详)。术前有4倒患者通过杂交捕获试验Ⅱ代(hybrid captureⅡ，HC-Ⅱ)检测过高危型HPV，均为阳性[结果是检测标本的相对光单位(RLU)与标准阳性对照(PC)的比值，>1为阳性]，另2例未检测。6例患者的病变部位均位于阴道上1/3。见表1。

三、治疗及随诊

　　6例VAIN患者均行阴道病灶切除术：涂碘后于不着色区终5～10 mm用冷刀行地图状切除病灶；切除前可用稀释的肾上腺素溶液在阴道黏膜下注射，便于找到层次分离阴道黏膜并防止损伤周围脏器；切除的病灶可在阴道顶端标记12点(类似宫颈病变切除)作为近似的定位。手术后3-6个月复查，观察并定期随诊。

　　例1初次诊断为VAlN I，给予激光治疗，3个月后复查液基薄层细胞学检查(thinprep cytology test，TCT)提示高度上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，阴道镜活检结果为VAlNⅡ～III而行手术治疗。铡2第1次手术后的病理检查结果为VAINⅡ一III且病变累及切缘，2个月后复查细胞学检查，提示HSIL，阴道镜活检结果为VAlN III，再次手术，病理检查提示阴道残端原位鳞癌，各切缘及基底未觅病变。例6的术后病理检查结果为鳞状上皮增生，说明VAIN为单发病灶，即活检已把单发病灶完全摘除。见表1。

　　例5在术后1周有不规则的少量阴道出血，保守治疗后好转；其他患者无手术并发症。

讨 论

一、VAIN的临床特点和诊断

　　VAIN患者的发病年龄较CIN患者约大10岁，平均发病年龄在35-55岁，本组6例患者的平均年龄为46岁，与文献相符合。

　　HPV感染是VAIN的主要病因，HPV与85％～94％的VAIN有关。Srodon等研究发现，76％(13/17)的VAIN I、94％(15/16)的VAINⅢ存在高危型HPV的感染。HPV感染的入侵途径是性交等导致的上皮损伤，而阴道缺少宫颈上脆弱的鳞-柱状交接是VAIN发病率低的原因。本组中有4例患者术前检测过HPV，且均为阳性(4/4)，2例未检测，病例少，但趋势与文献相符合。CIN或宫颈癌的病史是VAIN最重要的发病危险因素，这与宫颈和阴道常暴露于相同的致癌因素有关，本组有2例(2/6)患者发生于宫颈癌和(或)CIN切除子宫后。其他危险因素包括：阴道细胞学涂片结果不正常、生殖道疣病史、放疗史、免疫抑制等。有研究发现，因CIN切除子宫的患者阴道细胞学涂片结果异常的发生率在术后2年最高，而stuart等研究因CIN或宫颈癌切除子宫的17例VAIN患者，发现患VAIN距离切除子宫的时间平均为5.7年。本组中的2例分别为3个月和2年，需要进一步大样本的研究来提示患VAIN的高危时间。

　　大多数VAIN患者无症状，偶有性交后出现血性分泌物，Dodge等报道，121例VAIN患者中94％无不适，仅2％有反复阴道排液，3％有不正常的阴道出血。本组6例患者均无症状。VAIN的好发部位为阴道上1/3，占78％～92％，其次为阴道下1/3，阴道中段少见。Kalogirou等随诊993例因CIN行子宫全切除术的患者，发现41例(4.1％)患者发生VAIN，约2/3的病变发生于阴道上1/3，其中54％发生于阴道残端缝合处。多发性病灶占51％一61％。本组6例患者的病灶均位于阴道上1/3。

　　阴道细胞学涂片结果异常，常是发现VAIN的第1个征兆；阴道镜下在醋酸白上皮区或卢戈碘溶液不着色区行多点活检，根据组织病理学诊断VAIN。本组中6例患者均是这样诊断的。研究发
现，4.4％的CIN患者为多中心性下生殖道上皮内瘤变，多中心是指CIN合并VAIN和(或)外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia，VIN)，所以，在CIN或宫颈早期浸润癌治疗前，必须仔细检查阴道尤其是阴道顶端，以及时发现多中心的病灶，同时治疗。

二、VAIN的治疗和随诊

　　VAIN I的病灶是多发病灶，且几乎总是与活跃的HPV感染有关，常常能够消退，所以，副作用小、花费少的方法是治疗VAIN I的合理选择，如氟尿嘧啶(5一Fu)、50％三氯醋酸、5％咪喹莫特软膏等H4|，主要是通过治疗HPV感染而起作用，也有研究者认为，VAIN I可只严密观察。本组中例1首次诊断为VAIN I，采用激光治疗，随诊3个月时细胞学涂片结果异常，活检结果为VAINⅡ～Ⅲ，由于间隔时间短，该病例不排除第1次阴道镜活检没有取到高级别病变而漏诊的可能。因此，严密的阴道镜检查，排除残留隐蔽的高级别病变是选择VAIN I治疗方案的前提。

　　VAINⅡ和VAINⅢ的治疗方法有多种，包括阴道病灶切除术、CO2、激光、药物治疗等，其选择要综合考虑诸如病灶的部位和范围、患者年龄、是否切除过子宫、CIN治疗史、治疗失败史、患者意愿等多个因素，做出个体化选择。多数研究认为，手术是首选的治疗方法，尤其是对因CIN或宫颈癌切除子宫后的阴道残端VAINⅢ患者。

　　阴道病灶切除术是VAINⅡ-Ⅲ最有效的治疗方法，治愈率为68％-88％；可提供完整的组织行病理检查，更重要的是手术可以发现12％-28％的隐蔽的浸润癌。Indermaur等研究行阴道病灶切除术的105例VAINⅡ一Ⅲ患者，术后发现的13例(12.4％)隐蔽的浸润癌中有11例曾因CIN或宫颈鳞癌切除过子宫，因此，阴道残端VAINⅡ-Ⅲ手术时，切除范围应该包括阴道残端的疤痕、小凹陷等，以排除隐蔽的浸润癌。手术前需在阴道镜下仔细检查整个阴道黏膜、残端的疤痕和凹陷角落，用醋酸或卢戈碘溶液找到病灶边界后，沿着病灶外5～10 mm划出边界，小心地分离切除，有时需要经阴道残端进入腹腔，这样可以完整切除阴道残端凹陷内的病灶及缝合时包裹入腹腔内的部分阴道黏膜。结合文献，我们的操作有两个方面需要改善，首先是手术未能在阴道镜指导下进行；其次是切除的范围不够大，容易残留病变，文献中提到，切除阴道上1/3甚至不惜从阴道进入腹腔以完整切除阴道残端的凹陷、瘢痕。本组例2阴道顶端病变切除术后的病理检查结果提示病变累及切缘，而2个月后活检结果为VAINⅢ又行二次手术，所以完整地切除病灶非常关键。

　　手术也带来阴道瘢痕、缩短、脏器损伤等问题。Indemaur等研究表明，阴道顶端切除术(upper vaginectomy)是比较安全的手术操作，105例VAINⅡ～Ⅲ患者的平均手术出血量50 ml，平均手术时间55 min，术中并发症发生率低，有5例发生膀胱损伤，均经阴道修补而愈合良好。本组中手术治疗的6例患者只有1例术后有阴道不规则少量出血，保守治疗后好转，其他无并发症。

　　CO2激光是目前国外治疗VAINⅡ-Ⅲ的常用方法之一，在阴道镜指导下进行，成功率为70％左右，但激光有时难以到达一些隐蔽的部位，病灶可以持续存在或复发，也有隐蔽的浸润癌被遗漏的问题，所以对于VAINⅢ患者不建议首选激光治疗。咪喹莫特能通过引起免疫反应来清除HPV的感染，可以用于年轻患者的保守治疗。单用5-Fu霜剂涂布病灶简单易行、价格便宜，但复发率高，患者耐受性不好，可有过敏反应、阴道烧灼感等。超声抽吸术、电圈环切术也尝试用于治疗VAIN，但研究资料少，尚需积累经验。

　　文献报道，VAIN的复发率为10％－42％，且复发率会随时间的延长而增加，多发性病灶、单用5-Fu治疗、合并生殖道疣及免疫抑制等是VAIN复发的危险因素。VAIN还有发展为浸润癌的潜
能，所以治疗后要定期、长期随访，术后3、6、12个月分别行阴道细胞学涂片检查，必要时行阴道镜检查，以后至少每年1次阴道细胞学涂片检查。本组中有2例VAIN患者随诊1年TCT结果均无异常；3例术后6个月复查时TCT结果有异常，为LSIL或更低级别的病变，未立即行阴道镜检查，而是置于严密的观察中，若3个月后重复TCT结果为LSIL或更高级别的病变，需行阴道镜活检排除病变残留或复发；1例术后6个月时TcT结果为有少许不典型细胞，不除外HPV感染，随诊1年时TCT结果正常。Frega等研究发现，HPV DNA能在细胞学异常前提示VAIN的持续存在或进展，有90％的敏感性，78％的特异性，92％的阴性预测值，并建议除细胞学检查外，应该把HPV DNA检测列入患者随诊的指南中。