卵巢癌腹腔化疗的进展

1 IP的概况
　　腹腔化疗最初在20世纪50年代用于控制恶性肿瘤患者大量腹水的产生，直到1978年Dedrick等人证明了一些化疗药物在腹腔中的药物浓度明显高于静脉中的药物浓度。且更加安全。这种药物浓度的差异为治疗可能存在盆腹腔内微小残余卵巢癌的患者提供了可利用的生物化学优势，促使“腹腔浴”腹腔化疗的发展口。自1980年开始Howell等在卵巢癌腹腔化疗领域里开展了大量的临床研究。他们证明了对于Ⅲ期已行彻底的肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者，将剂量为100mg/m2的顺铂加入2000 ml氯化钠溶液注入腹腔中是安全有效的。

2 IP的优点
　　人体腹膜总面积约2m2。近似人体体表面积，似乎一个大的透析膜，具有黏连、分泌、吸收等三大功能。大部分腹膜脏器腹膜、大网膜、肠系膜的血流均流进门静脉系统，仅壁层腹膜血流直接流至全身血循环，这种解剖与功能利于腹腔化疗的进行。

　　腹腔化疗具有明显的药代动力学优势。首先，肿瘤直接接触抗癌药物，增加了药物与腹内肿瘤的接触面积。抗癌药物可以通过扩散及渗透直接对肿瘤起杀伤作用。其次，由于腹腔内抗癌药物吸收缓慢，腹腔清除率低于体循环，故抗癌药物在腹腔内能保持较高的药效浓度，有研究报道腹腔局部的药物浓度比静脉途径给药可高出10-1000倍，有利于药物渗入瘤组织内杀灭肿瘤。此外，通过腹膜对药物的吸收、运送、分布，部分抗癌药物还可通过毛细血管和淋巴管分别进入肝、腹膜后淋巴结，直接对该处的癌灶进行治疗。

3 IP的局限性
　　并非所有的卵巢癌患者均适合进行腹腔化疗。如曾患过较严重的腹腔感染，引起广泛腹腔黏连，则腹化液体入量少，不利于抗癌药物在腹腔内的均匀分布，影响抗癌药物疗效。此外，腹腔感染未控制、腹腔导管留置引起的感染及导管堵塞同样不宜进行腹腔化疗。

　　腹腔化疗给药操作复杂，置管相关的并发症(如感染、疼痛、肠穿孔、出血、留置管堵塞、渗漏、脱出等)较多，常常导致腹腔化疗的中断。

　　卵巢癌患者残余癌灶的大小也是决定其是否适合腹腔化疗的前提。抗癌药物直接渗透到肿瘤组织的能力有限，只有当卵巢癌患者的残余病灶最小(特别是微观残瘤或是最大直径<0.5cm的残瘤结节)时，其对腹腔化疗的反应才是最好。腹腔化疗亦未能解决耐药性，许多患者仍有腹腔内肿瘤复发的可能。

4 IP主要的药物
　　4.1 顺铂(Cisplafin)
　　属细胞周期非特异性抗肿瘤药，是目前应用最多的抗癌药，抗癌谱较广。Howell等研究显示大剂量顺铂腹化后，腹腔内的游离顺铂浓度比静脉中顺铂的浓度高21倍，而腹腔顺铂AUC则比静脉中的高12倍。根据顺铂剂量．效应成正比的关系，腹腔内肿瘤浸泡在高浓度的药物中，又有较大的接触面积，细胞毒作用也应更大。顺铂限制性毒性主要为肾毒性和明显的消化道反应。Casper等报道静脉应用顺铂时，24h尿排泄量为41％。因此，顺铂腹腔用药可使血中浓度降低，肾脏排泄速度减慢，降低了全身毒性和肾毒性，为提高顺铂用量创造了条件。Howell等报道顺铂腹腔化疗的剂量可高达270mg/m2，但需合用硫代硫酸盐以保护肾脏。硫代硫酸钠为顺铂的有力中和剂，对肾脏有明显保护作用。在大剂量顺铂注入腹腔的同时，静脉用硫代硫酸钠可提高腹腔给药剂量，增加抗癌效果，减少肾毒性。

　　4.2 紫杉醇(Paclitaxel)
　　属于植物类抗肿瘤药，是一种高效、低毒、广谱、作用机制独特的抗癌天然物。在紫杉醇腹腔化疗I期的临床试验中，其腹腔化疗的药代动力学优势非常明显。腹腔浓度可达静脉浓度的1000倍，且剂量限制性毒性为腹痛。而Ⅱ期的临床试验则表明每周给予低剂量紫杉醇可以提高患者对腹腔化疗的耐受性。据Markman报道，对于二探术阳性(残余瘤小于0.5m)的卵巢癌患者，每周给予紫杉醇60mg/m2腹腔化疗，共16周。在腹化前评估为微观残瘤的28例患者中，有61％经手术证实达到完全缓解。故紫杉醇会随着腹腔化疗Ⅲ期临床试验的不断开展将会扮演着更加重要的角色。

　　4.3 卡铂(Carboplafin)
　　为第二代铂类抗肿瘤药物。在卵巢癌静脉化疗方案中，绝大多数医生选择使用卡铂而非顺铂。因为两者静脉疗效一致，且卡铂给药方便，又可以避免肾毒性和严重的胃肠道反应，其神经毒性的发生率也比较低。而在腹腔化疗时，个别病人可能会因为不能耐受顺铂相关的毒性反应(如呕吐)则以卡铂替代，从而保证腹腔化疗带来的益处也是可行的。根据已有的研究，其化疗方案可为卡铂AUC取6-7腹腔化疗联合紫杉醇175mg/m2静脉化疗。卡铂腹腔化疗药代动力学优势与顺铂的相似，但卡铂始终没能取代顺铂成为腹腔化疗的首选药物，其原因为目前已有Ⅲ期临床试验证明顺铂腹腔化疗能为卵巢癌患者带来生存受益。而未有卡铂腹腔化疗方案相关的结果。故今后的临床随机对照试验可以直接将卡铂腹腔化疗与顺铂腹腔化疗相比较。但是根据目前现有的证据表明顺铂仍为卵巢癌腹腔化疗的一线药物。

5 一线IP的Ⅲ期临床试验结果
　　1996年Alberts等报道了第一个大型腹腔化疗Ⅲ期临床随机对照试验SWOG-8501/GOG-104的结果。654例经肿瘤细胞减灭术后残余灶<2cm的卵巢癌患者随机分成两组(546例符合纳入标准),IP组接受顺铂lOOmg/m2 IP+环磷酰胺600mg/m2 IV；IV组接受顺铂100mg/m2 IV+环磷酰胺600mg/m2 IV，每隔21d一个疗程，共6个疗程。结果IP组与IV组的中位生存时间分别为49个月和41个月(P=0.02)，死亡风险比(hazard ratio)HR=0.76，95％CI为0.61％-0.96％。研究表明口组比IV组提高了20％的中位生存时间(8个月)，且口组比IV组能降低卵巢癌患者24％的死亡风险，口组的白细胞减少、耳鸣、听力丧失和神经肌肉毒性的化疗药物毒副反应发生率明显低于Ⅳ组。而口组2级以上腹痛的发生率则明显高于IV组，但腹痛发生时间短(约4-6h)且并不严重，只有5％的患者腹痛程度在3级或3级以上。腹痛与总的腹化液体量有关，可给予口服麻醉药对症治疗。研究还发现无论最大残余肿瘤是>0.5cm，IP组患者比IV组有更长的生存期。研究者考虑其原因可能为参加此次研究的患者之前均未接受过化疗，其肿瘤可能对顺铂有高度的敏感性。

　　虽然SWOG-8501/GOG-104研究结果证实腹腔化疗能延长卵巢癌患者的生存期，但是并没有成为卵巢癌的标准治疗方案，因为同年发表的一项大型的前瞻性临床随机对照试验证明紫杉醇联合顺铂静脉化疗比环磷酰胺联合顺铂静脉化疗的疗效更好。紫杉醇联合顺铂替代了环磷酰胺联合顺铂成为标准的静脉化疗方案。故顺铂腹腔化疗能否在联合静脉紫杉醇的基础上为卵巢癌患者带来更好的生存益处就成为第二个大型Ⅲ期临床随机对照试验GOG-114研究的主要内容。同时，如何在顺铂腹腔化疗前使得术后残余肿瘤体积更小，减少肿瘤负荷，利于腹化药物发挥更大的疗效，也成为研究关注的内容。而在腹腔化疗前给予适量几个周期的静脉化疗药，即肿瘤减灭性化疗可能能达到这一目的。

　　在GOG-114研究中对照组227例患者使用了新标准IV方案顺铂75mg/m2+紫杉醇135mg/m2 6个疗程，而试验组235例患者经两个疗程的静脉卡铂AUC=9后给予6个疗程的顺铂100mg/m2 IP+紫杉醇135mg/m2 IV。然而，m组由于腹化前大剂量的静脉卡铂化疗导致较多的患者出现严重并持久的骨髓抑制(特别是血小板减少)毒性反应。故口组中18.3％的患者只接受了2个或更少疗程的顺铂IP。尽管如此，根据意向性分析，IP组和IV组的中位无疾病进展时间分别为27.9个月和22.2个月(P=0.01)，其相对危险度RR=0.78，90％CI为0.66％-0.94％；中位生存时间分别为63.2个月和52.2个月(P=0.05)，其RR=0.81，90％CI为0.65％-1.0％。GOG-114的研究结果再次证明顺铂腹腔化疗的疗效及安全性。此研究中值得注意的是，这是第一个试验组患者的中位生存时间超过5年的晚期卵巢癌临床随机对照试验。

　　上述两个Ⅲ期临床试验的结果并没使腹腔化疗得以推广。原因可能为高额的治疗费用、腹腔化疗的毒性反应、缺乏对腹腔化疗的经验以及安置腹化导管技术等。如前所述，已有研究证实紫杉醇腹腔化疗的药代动力学优势和疗效，故在第三个大型的Ⅲ期临床试验GOG-172研究中腹化药物除顺铂外还增加了紫杉醇。共429例患者参与研究(415例符合纳入标准)，IP组给予紫杉醇135mg/m2 IV(d1)+顺铂1OOmg/m2 m(d2)+紫杉醇60mg/m2 IP(d8)；IV组给予紫杉醇135mg/m2 IV(d1)+顺铂75mg/m2 IV。IP组比IV组的患者更容易出现或是出现了更严重的药物副反应，特别在白细胞减少、血小板减少和感染等化疗药物毒性反应方面，这可能与口组比Ⅳ组增加了化疗药物剂量和次数有关。而胃肠道反应、神经毒性、乏力、代谢异常和疼痛等非血液学毒性反应的发生率也是IP组高。因此，IP组中只有42％的患者完成了规定6个疗程的原方案腹腔化疗。IP组和IV组的中位无疾病进展时间分别为23.8个月和18.3个月(P=0.05)，其RR=0.80，95％CI为0.64％-1.00％；中位生存时间分别为65.6个月和49.7个月(P=0.03)。其RR=0.75，95％CI为0.58％-0.97％。说明疋组比IV组降低了卵巢癌患者20％的复发风险和25％的死亡风险。65.6个月生存期也是迄今为止在一系列晚期卵巢癌临床随机对照试验中报道最长的。在GOG-172研究中化疗前、第4疗程前、6个疗程完成后的3-6周以及1年后四个时间段，对卵巢癌患者生活质量(Quality-of-life，QOL)进行了评价。结果IP组比IV组的生活质量明显下降，特别是在第4疗程前以及6个疗程完成后的3-6周，IP组的QOL均比IV组低。但是在治疗1年后的QOL两组并无差异。基于GOG-172研究的结果，美国国家癌症综合治疗联盟(The National Comprehensive Cancer Network,NCCN)已将该腹腔化疗方案写入卵巢癌临床指南中。

6 展望
　　腹腔化疗药物剂量可大于静脉药物剂量，其药效浓度高，有区域性抗肿瘤作用，可联合其他药物使用，提高疗效，有较大的药代动力学优势。尽管腹腔化疗毒性反应、并发症发生率及给药难度高于静脉化疗，但随着大宗临床随机对照试验的展开，证实了腹腔化疗能有效地提高患者的生存率。以后随着化疗药物的不断更新，在如何确定最优的腹腔化疗方案、药物剂量、间隔时间、疗程、最佳的腹腔置管时机、如何在保证腹化疗效的同时降低其毒性反应和并发症等问题均有待于更多高质量大型的临床随机对照试验研究去确定，最终使更多的卵巢癌患者获得更好的疗效及生活质量。