抗凝剂应用于生殖相关疾病的治疗有近20年的历史。 近年来,随着辅助生殖技术的发展和广泛应用,更多的学者关注抗凝剂在这一领域中的应用问题,并对这类药物在相关治疗中的作用机制、用法及用量方面进行了相关研究。
　　现将这些研究归纳为以下几个方面。
　　1　凝血功能改变对生殖领域中相关问题的影响随着辅助生殖技术的发展,体外受精胚胎移植技术(IVF-ET)的应用解决了大部分由于精卵结合障碍引起的不孕问题,许多以往认为是绝对不孕的患者(如输卵管梗阻、极度少弱精症等)获得成功妊娠,但近十年IVF-ET的临床妊娠率一直徘徊在40％左右,难以继续提高,这与子宫内膜容受性及胚胎在体内的进一步发育密切相关。近年的研究显示,子宫内膜容受性及胚胎在体内的继续发育,与母体的凝血功能改变、子宫内膜微循环的情况密切相关。子宫、卵巢的血管收缩和血小板聚集,子宫内膜微循环中血栓形成,均可以导致局部血液供应减少,进而影响子宫内膜容受性,使胚胎发生着床障碍或着床后胎盘循环建立不良而导致流产率增加。
　　在辅助生育技术的实施过程中,应用促排卵药物超促排卵以获得多个高质量卵子是获得最终成功妊娠的重要保证,也是无排卵患者必须采用的治疗方法,但治疗的同时也产生了与凝血功能密切相关的最常见的辅助生育技术的合并症———卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstmiulationsyn-drome,OHSS)。OHSS是在促超排卵过程中出现的一种医源性疾病,严重者可发生腹腔积液、胸腔积液、血液浓缩呈高凝状态、血栓栓塞、肾功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征等,甚至危及生命。随着辅助生育技术的发展,应用IVF-ET治疗的不孕患者越来越多,必须正确认识及处理OHSS以保证不孕患者治疗安全。OHSS的主要病理变化是卵巢多发性滤泡及黄体囊肿,伴有间质水肿,毛细血管通透性增加,大量体液漏出至体腔内形成腹腔积液和胸腔积液。其发病机制与卵巢内肾素-血管紧张素系统、前列腺素(P-G)、炎性介质、血管内皮生长因子(VEGF)及高雌激素水平等有关。在重度OHSS治疗中血液的高凝状态是临床医生经常遇见的问题,正确处理这一问题的方法也是我们所关注的。
　　2　生殖领域中常用的几种抗凝剂
　　由于生殖医学领域中这些与凝血相关问题的存在,近十年国内外有许多关于抗凝剂应用于这一领域的报道,其中较多的集中在以下几种药物。
　　2.1　小剂量阿司匹林(low-doseaspirin,LDA)　阿司匹林是乙酰水杨酸类药物,作用于前列腺素合成过程中的环氧化酶,抑制PGI2和TXA2的合成。由于血小板的环氧化酶对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮细胞的环氧化酶,LDA可抑制血小板活性,预防微血栓形成,改善局部血循环。此外,环氧化酶还是炎症介质———花生四烯酸代谢为TXA2所需的催化酶,LDA通过免疫调节作用抑制炎症介质对全身和生殖系统局部的不良影响,进而抑制子宫、卵巢血管收缩和血小板聚集,改善局部血液供应。郭玉琪等[1]通过对子宫内膜组织学检查发现,在克罗米芬诱导排卵过程中加用LDA,可使子宫内膜雌激素受体(ER)含量明显增加,腺体面积、周长、间质面积、腺体/间质比值均增大。杨海虹等[2]的研究显示应用LDA后可以改善子宫动脉的搏动指数(PI),使子宫内膜血供增加。但Hsieh等[3]的研究则显示LDA治疗对子宫动脉及螺旋动脉的搏动指数(PI)、阻力指数(RI)及子宫内膜厚度均无明显影响,但改善超声下子宫内膜形态,且增加促排卵治疗的妊娠率。目前大多数文献对LDA改善子宫内膜容受性的作用是肯定的,但治疗剂量及用药方法并不统一,曾有文献报道阿司匹林的剂量在40~324mg/d范围内可抑制TXA2的分泌达80％以上,充分抑制PGI2分泌的最佳剂量为324mg/d[4],但由于阿司匹林可引起病人的出血倾向,目前大多数研究采用的阿司匹林治疗剂量在25~150mg/d,根据助孕方法不同用药时间也有不同,一般促排卵周期可从月经第1天开始用药,而IVF-ET治疗患者,由于担心LDA对凝血功能的影响,多自移植日开始用药,大多数学者认为用药至妊娠试验证实怀孕后即可停药。
　　2.2　普通肝素(unfractionatedheparin,UH)与低分子肝素(low-molecular-weightheparin,LMWH)　在治疗重度OHSS血液高凝状态的患者时,一般经过胶体扩容和补充足够的血容量处理后,高凝状态大多会得到改善,多不用抗凝治疗[5]。但当重度OHSS患者合并Ⅴ因子缺乏(此种情况人群中发病率约为5％~7％)时,出现血栓形成的风险将明显增高,应给予必要的抗凝治疗。重度OHSS患者卵巢极度增大,极易发生卵巢黄体破裂,引起腹腔内出血,所以在抗凝的过程中必须密切监测凝血功能和红细胞压积(HCT)情况。当出现HCT持续下降,凝血功能明显下降时,需警惕腹腔内出血的可能。目前预防血栓的主要治疗方法是肝素,可以阻断微血栓形成。肝素应用时需注意剂量调节,可先静脉应用以后皮下注射维持,必要时还可进行溶血栓治 疗或血栓切除术。传统的普通肝素是一种天然黏多糖(硫酸氨基葡聚糖),分子质量15ku(3~30ku),低分子肝素为氨基葡聚糖碎片,分子质量4~6ku,二者均有较强的抗凝作用。其抗凝的作用机制在于:激活抗凝血酶原Ⅲ活性,灭活凝血酶和活化因子,阻断凝血的连锁反应;促进血管内皮细胞释放内源性氨基多糖及组织纤溶酶原激活物,促进纤溶活化;降低纤维蛋白原,防止血小板聚集和粘附;增强血管壁及细胞间的抗聚集能力,降低血液黏稠度;另外还有抗炎作用,能有效抑制缺血后炎症反应。由于LMWH较UH具有半衰期长、生物利用度高、出血性并发症发生率低的优点,现被广泛应用于血栓栓塞性疾病的治疗中。现有许多研究显示LMWH在妇产科中的应用,有以下几个方面:(1)用于输卵管复通术等生殖器官微创手术;(2)IVF-ET治疗中,对于存在凝血功能异常或处于高凝状态的患者,在促排卵治疗过程中有发生重度OHSS可能时的预防性用药,以减少血栓栓塞性疾病发生;(3)复发性流产患者[6]。 
　　研究显示孕期LMWH不能通过胎盘屏障,且无证据显示其有致畸作用,建议孕期用药同非孕期用量。最近有文献在对孕期应用LDA+LMWH和LDA+UH治疗复发性流产的患者进行比较的研究中发现,LMWH与UH的安全性相似[7]。总之,随着医学的发展,各个新学科的出现,不同学科间有着越来越广泛的联系,抗凝剂这种广泛应用于血栓性疾病治疗药物,正在生殖领域中起着积极的作用。
参考文献
[1]　郭玉琪,刘义,丁玉莲,等.小剂量阿司匹林在诱发排卵中对
子宫内膜组织形态学的影响[J].生殖内分泌杂志,2002,11
(4):203-206·
[2]　杨海虹,叶碧绿,吕杰强,等.氯米芬合用阿司匹林对子宫内
膜发育和子宫血流的影响[J].实用妇产科杂志,2005,2
(21):114-115·
[3]　HsiehYY,TsaiHD,ChangCC,eta.lLow-doseaspirinforinfer-
tilewomenwiththinendometriumreceivingintrauterineinsemi-
nation:aprospective,randomizedstudy[J].JAssistReprod
Genet,2000,17(3):174-177·
[4]　LoienzRL,BoehligB,VedelhovenWM,eta.lSuperioranti-platelet
actionofalternativedaypulseddosingversussplitdoseadministra-
tionofaspirin[J].AmJCardio,l1989,64(18):1185-1188·
[5]　李诵弦,于传鑫主编.实用妇科内分泌学[M].上海:上海医
科大学出版社,1997·222·
[6]BazzanM,DonvitoV.Low-molecular-weightheparinduring
pregnancy[J].ThrombRes,2001,101(1):V175-186·
[7]　NobleLS,KuttehWH,LasheyN,eta.lAntiphospholipidanti-
bodiesassociatedwithrecurrentpregnancyloss:prospective,
multicenter,controlledpilotstudycomparingtreatmentwithlow-
molecularweightheparinversusunfractionatedheparin[J].Fer-
tilSteri,l2005,83(3):684-690·