子宫内膜癌(EMC)为女性生殖道常见恶性肿瘤之一,占女性生殖道恶性肿瘤的20％~30％。化疗既往主要应用于晚期或复发患者, 近年来,国外已有早期高危EMC患者受益于术后辅助化疗的报道,本文重点阐述早期高危EMC术后辅助化疗的人群选择、化疗方案及其治疗效果。
1　早期高危EMC
　　由于对EMC临床、手术和病理学的研究,已确定了某些具有高复发风险的患者群。因此,通过术前、术中评估和仔细的组织学检查发现已知高危因素对治疗方案至关重要。若未发现高危因素,保守性手术(全子宫切除加双侧附件切除)患者的5年生存率>95％。高危因素存在时,应采取积极辅助治疗措施,例如放疗、化疗和放化疗。危险因素包括:年龄、肿瘤体积、宫颈或子宫下段受累、组织学分级、子宫肌层侵犯程度、脉管间隙侵犯(LVSI),特殊组织类型如浆液性乳头状癌、透明细胞癌,也是预后不良的高危因素。这些组织类型,可能较早发生子宫外转移。根据国际妇产科联盟(FIGO)手术病理分期及复发的危险程度,早期EMC分为低危、中危、高危3类。低危指癌灶局限在子宫内膜、高分化或中分化(ⅠA期G1、G2);中危指癌灶局限在子宫内膜的低分化患者(ⅠA期G3)和癌局限在宫体、肌层侵犯<50％、高分化或中分化(ⅠB期G1、G2);高危指局限在宫体但肌层侵犯超过50％的低分化(ⅠC期G3)、或癌扩散至宫颈但未超越子宫(Ⅱ期)。这种分类将可作为辅助治疗的选择依据[1]。
2　早期高危EMC的化疗
2·1　子宫内膜样癌的化疗　
　　子宫内膜癌的总体预后较好,但并不意味着早期子宫内膜癌不需要辅助化疗。Aoki等[2]发现了170个FIGO分期Ⅰ期和Ⅱ期得益于术后化疗的EMC,根据患者有无影响预后因素(G3级、肌层侵犯>50％、脉管侵犯、宫颈累及)分为高危、低危组。高危组实施辅助化疗患者的5年无病生存期(DFS)和总生存期(OS)明显高于单纯手术组(术后化疗组、单纯手术组DFS分别为88·5％、50·0％;两组OS分别为95·2％、62·5％)。Ko-dama等[3]对167个ⅠB~Ⅱ期和仅有腹膜受累的ⅢA期EMC患者进行回顾性研究来评价术后辅助化疗的效果,发现辅助化疗患者的5年OS是92·3％,高于单纯手术组50·0％的OS,推测辅助化疗可能改善早期高危EMC的5年生存率。但是,由于缺少对照指标,所以无法确定辅助化疗的确切效果。进一步来说,由于高危组的划分标准不同,一些受益于化疗的潜在病人可能无法从该数据中显现 出来。
2·2　非子宫内膜样癌的化疗　乳头状癌(PSC)和透明细胞癌(CCC)是子宫内膜癌的特殊亚型,其分化低,恶性程度高,早期即可发生脉管侵犯,盆腹腔淋巴结转移,深肌层受累,患者预后较差。因此,这些组织学类型均被列为EMC的高危因素。Kelly等[4]对PSC患者术后加以铂类为基础的化疗效果进行评估,发现术后化疗组ⅠA期ⅠB期无复发,ⅠC期有14％的复发,单纯手术组ⅠA期、ⅠB期、ⅠC期复发率分别为43％、77％、80％,推测以铂为基础的化疗可改善DFS和OS,从而强调以顺铂为基础化疗的疗效。此外,Hamilton选取Ⅰ~Ⅱ期PCS的患者,比较术后放疗联合化疗组与术后单独组、放疗组的效果,发现放疗联合化疗组5年OS率和DFS率高于单独化疗、放疗组,推测联合放化疗对PSC和CCC的疗效可能更优于单独化疗或放疗。因此,这些特殊类型的肿瘤(即使是早期阶段)仍然需要进行辅助治疗。然而,针对这些特殊组织学类型EMC患者的术后放疗、化疗、放疗联合化疗的效果,仍需要进一步的研究。
2·3　化疗方案的选择　目前研究表明,单一化疗药物对子宫内膜癌的有效率各不相同:阿霉素(ADM)19％~38％;顺铂(DDP)4％~42％;环磷酰胺(CTX)0~21％;氟尿嘧啶(5-FU)21％;紫杉醇(Taxol)36％;卡铂(CBP)29％。既往的研究表明,在诸多药物中,对于子宫内膜癌最有效的药物是DDP和蒽环类药物(如表阿霉素、AMD等)。然而,近年来有学者报道DDP对EMC患者可以获得20％的临床缓解率,而应用紫杉醇治疗可获得35％的临床缓解率,所以近年来更多学者强调紫杉醇对EMC患者的化疗作用。妇科肿瘤学组(GOG)通过对Ⅲ期、Ⅳ期及复发EMC患者进行Ⅲ期临床试验发现,单独应用ADM治疗晚期EMC的有效率为25％,ADM联合DDP的有效率为42％,得出ADM与DDP联合化疗效果优于单药ADM治疗,ADM+DDP联合Taxol后提高了进展期或复发期的子宫内膜癌患者的治疗有效率和OS率。另据Aoki报道,在高危组中使用CAP方案辅助化疗后5年DFS及OS分别为88·5％和95·2％,而单纯手术5年DFS及OS仅为50·0％及62·5％,CAP化疗可减少远处转移及改善预后,进一步强调联合化疗对EMC患者的效果。Fleming等报道Taxol+ADM+DDP(TAP)方案有效率为57％,高于ADM+DDP(AP)方案有效率(34％)。近年来联合化疗已成为治疗EMC的趋势。
　　由于日益增加的周围神经病变危险以及对非格司亭(重组人粒细胞集落刺激因子)的需求,使得TAP作为标准用法,仍然受到争议。对于具有基础疾病(如糖尿病、高血压和心脏病)的EMC患者,TAP和AP方案均存在较严重的毒副反应。Weber进行Ⅱ期随机试验报道,从患者生存质量和神经毒副反应的角度,Taxol+CBP均优于ADM+DDP。Hidaka针对进展期EMC患者比较Taxol+CBP方案与CTX+ADM+DDP(CAP)方案的疗效,CAP组16例中,有效率64·3％,Taxol+CBP组12例中,有效率77·8％,3年 无进展生存期(PFS)和OS,Taxol+CBP组分别是50·0％和75·0％,CAP组分别是37·5％和50·0％,出现血小板减少和胃肠反应的副反应,Taxol+CBP组分别是0和16·7％,显著低于CAP组的31·3％和68·8％,从而推测Taxol+CBP是一个较有前途的方案,可取代CAP。在日本,尽管没有确切的证据证明Taxol+CBP优于TAP,但是已有超过50％的医生为患者选择Taxol+CBP方案。将来可能会有报道,铂和紫杉烷双体可能具有最小毒副反应,但产生的效果与阿霉素-顺铂、TAP方案相似甚至优于后者。 
2·4　早期高危EMC的化疗与其它治疗的关系　日本妇科肿瘤学组(JGOG)对385例早期高危EMC患者进行随机Ⅲ期试验,比较盆腔放疗与以顺铂为基础化疗的效果,未观察到两组在PFS和OS上的不同。分型讨论时,其中229例ⅠC期病人,生存指标相似,而74例Ⅱ期和ⅢA期病人中,化疗组的PFS和OS显著改善。研究者认为以铂类为基础的联合化疗,对于ⅠC、Ⅱ、ⅢA细胞学阳性的患者优于放疗。Kodama总结了日本针对早期高危EMC化疗的经验后认为,Ⅰ~Ⅱ期伴深度肌层侵入、G3级、宫颈侵犯,化疗优于放疗。以上这些资料均支持早期高危EMC应进行辅助化疗。
　　Maggi等[5]对345例高危患者(ⅠC期3级、ⅠA期到ⅡB期3级伴肌层浸润超过50％、Ⅲ期)进行随机试验比较化疗与放疗的效果,化疗组、放疗组的PFS分别为60％、56％,OS则均为62％,并且发现化疗似乎是阻止或延迟远处复发,放疗主要是减少局部复发。其常见副反应,放疗主要是胃肠道反应(发生率24％),化疗主要是白细胞减少(发生率53％)。
　　欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)正在进行Ⅲ期随机试验,对于早期高危EMC患者(包括Ⅰ~Ⅱ期,伴内膜样腺癌、G3级、肌层侵犯超过50％,乳头状癌、透明细胞癌),这些病人必须宫外未受累,没有侵犯宫颈和腹主动脉旁淋巴结,在行子宫全切加双附件切除加淋巴清扫术后7周,随机接受放疗联合化疗或仅放疗,比较两组患者在无复发生存期、总体生存期、毒副反应、复发率上的差异,初步试验结果支持辅助化疗对早期高危EMC患者的有效性。
3　结论
　　目前,大多数妇瘤专家仍然选择手术治疗作为早期EMC的第一步首选方案,长期以来,术后辅助放疗作为推荐的治疗方法,确实降低了局部复发率,但是,却无法说明其对OS的显著改善作用。虽然仍缺少确切的证据说明早期高危EMC辅助化疗的应用效果,但随着早期高危EMC辅助治疗的不断进步,希望将来有前瞻随机对照研究,以确定辅助化疗对于早期高危EMC的有效性,从而使得早期高危EMC患者可以选择更合适的辅助治疗方案。令人欣慰的是,最近的随机研究发现,对于早期高危EMC患者以铂为基础的联合化疗是较单独化疗更为合理的选择,其最佳方案仍在探索中。关于早期高危EMC患者如何选择最好的辅助化疗方案、治疗周期、以及如何预测复发,均是需要重点解决的问题,其目的都是寻求最有益于患者的治疗。
参考文献
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(2008-06-15收稿)