21基因芯片在乳腺癌预后评估中的价值

　　早期临床研究已经证实Oncoltype 21基因芯片在ER阳性、淋巴结阴性、接受过三苯氧胺治疗的乳腺癌患者中的预后价值，而且具高复发评分(RS)的患者能够从化疗中获益。但是其对淋巴结(+)患者的价值仍然知之甚少。

　　Albain 等进行了S8814Ⅲ期临床研究，评价单用三苯氧胺、CAF方案+三苯氧胺和CAF方案序贯三苯氧胺治疗绝经后淋巴结(+)、ER(+)乳腺癌患者的价值。10年随访提示CAF序贯三苯氧胺的疗效最好。作为CAF 的获益预测，RS 评分与治疗的相互作用也仅在前5年DFS(无病生存)中显示了有意义 (P =0.029), 但以后并非如此 (P =0.58), 而淋巴结状态无论在哪个时间段都有重要预后意义。OS(总生存)分析结果和DFS相仿。尽管RS对DFS和OS的主要影响是在前5年，但是10年时还能够观察到其对DFS和OS的累积效应。因此，在三本氧胺治疗的淋巴结(+)患者中，RS有预后价值。在RS高危组患者中，加上CAF的患者能够获益。RS 低危组淋巴结(+)患者并不能从蒽环类为基础的辅助治疗中获益。

　　骨密度下降的预防和治疗

　　骨密度水平受体内雌激素水平的调节, AI(芳香化酶抑制剂)可引起体内雌激素水平下降进而导致骨密度下降。从骨密度正常至出现骨质疏松约丢失20％的骨矿物质。绝经后乳腺癌患者使用阿那曲唑5年丢失6％~7％的骨矿物质;而正常绝经后妇女5年仅丢失2％~3％。甾体类AI因有雄激素样作用, 较非甾体类AI造成的骨矿物质丢失要少。三苯氧胺使用2~3年再换用AI，其骨矿物质丢失在切换后半年内尤为显著，主要因为患者缺失了三苯氧胺对骨质的保护作用。

　　肿瘤治疗相关的骨丢失 (CTIBL)是内分泌治疗的主要不良反应。2007年SABCS报告了一项奥地利乳腺癌和大肠癌研究小组 (ABCSG)的最新结果，该研究应用唑来膦酸 (ZA)预防CTIBL的作用，以及完成辅助内分泌治疗后2年的骨密度测定变化。ABSCG-12是一项随机、开放的Ⅲ期临床试验, 比较TAM(三苯氧胺)和戈舍瑞林治疗同时用或不用ZA，与阿那曲唑和戈舍瑞林治疗同时用或不用ZA，亚组分别测定0、6、12、24、36和60个月的骨密度。共入组的1801例激素受体(+)的绝经前乳腺癌患者，进入亚组的404例乳腺癌患者进行了预订时点的骨密度测定，内分泌治疗同时未用ZA的203例，应用ZA的201例，平均年龄44岁。内分泌治疗3年时骨密度分别为：未用ZA组骨密度下降了11.3％(P < 0.0001)和使用ZA组升高了0.3％(P = 0.85)，CTBIL的发生在应用阿那曲唑组比TAM组更显著，分别是下降13.6％和9.6％，完成内分泌治疗后2年及60个月时骨密度均较前恢复，未用ZA与应用ZA分别下降6.8％(P = 0.0005)和升高3.9％(P = 0.02)。结果提示，绝经前乳腺癌患者三年内分泌治疗后可以出现明显的CTIBL。尽管在内分泌结束后骨密度有所恢复，但是从总体水平来看5年后骨密度是下降的，尤其以接受阿那曲唑和戈舍瑞林治疗的患者尤为显著。三年中唑来膦酸4 mg每6个月应用一次，可以有效抑制CTIBL，并恢复骨密度。此项研究揭示内分泌治疗的同时应用唑来膦酸可以预防CTIBL。

　　Z-FAST研究则评估绝经后早期乳腺癌患者用唑来膦酸预防AI所致的骨密度下降。2005年ASCO报道了AI治疗12个月时腰椎棘突(LS)的骨密度测定，Z-FAST则经过36个月的随访，比较LS 骨密度、骨盆(TH)骨密度、骨折的发生率和影像学诊断为骨折的发生率，此项研究有602位Ⅰ~Ⅲ期激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，随机分为两组，一组服用来曲唑(LET)同时应用ZA(初始应用组，n=189)，另一组延迟应用ZA组 (n=188)，初始应用ZA组的LS骨密度、TH 骨密度增加分别为3.72％和1.66％，延迟应用组则骨密度减少2.95％和3.51％，绝对差值分别为6.7％(P < 0.001)和5.2％(P < 0.001)。如果剔除延迟应用组中用过ZA的病例，两组间LS 和TH 骨密度的差别分别提高至8.2％和6.7％。在基线T评分为-1至-2的患者中，初始应用组中有40.4％的患者T评分提高到大于-1，而延迟应用组仅为7.6％;延迟应用组中有13.4％的患者出现严重的骨密度下降(T 评分 <-2)，而初始应用组仅为2.1％。骨折发生率在初始应用组和延迟应用组分别是5.6％和6.3％，36月的影像学诊断为骨折的发生率在初始应用组和延迟应用组分别是0.5％和0.52％，两组间的骨折发生率没有明显差异。每6月1次至36月的ZA应用是安全的，没有严重的肾脏毒性和下颌骨坏死的报道。绝经后早期乳腺癌患者用AI时，ZA预防AI相关的骨丢失是有效的，初始应用ZA更佳。

　　怎样预测内分泌治疗疗效

　　乳腺癌新辅助内分泌治疗疗效与病理类型、术后分期、Ki-67指数、ER状况等相关。Ellis等报道了对肿块太大无法进行保乳手术的绝经后ER(+)的Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者进行新辅助内分泌治疗，然后建立疗效评价模型，通过COX 风险比例模型分析Ki-67指数、ER状态、肿瘤病理分期、组织学分级、 淋巴结状况、治疗疗效等因素，来预测疾病无复发和总生存率。新辅助治疗用来曲唑(LET)和TAM，辅助治疗用TAM。中位随访61.2月，经新辅助内分泌治疗后降期为Ⅰ期的ER阳性、Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者，术后5年无疾病复发生存率(RFS)为100％ (P= 0.0006)。治疗后肿瘤特征的多因素分析提示：Ki-67指数、ER状态、肿瘤病理分期、组织学分级、淋巴结状况、疗效都是独立的预后指标。根据以上资料建立疗效预测模型，依据RFS重新分为四个亚组，分别为100％、82％、52％、0％。结果显示，如Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌降期至0~Ⅰ期，随访5年复发风险很低。4个月新辅助内分泌治疗后手术标本的分析可以预测绝经后ER(+)、Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者的病程发展快慢。

　　BIG 1-98是一项随机、双盲Ⅲ期试验，发现绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，用LET相对于TAM提高了DFS。Viale G等从BIG 1-98试验数据中分析Ki-67指数。4922例进入单一治疗组(LET或TAM 5年，随访51个月)，其中2685名ER(+)患者，进行了Ki-67检测，建立COX风险评估模型，比较LET和TAM的DFS和治疗获益。结果提示，Ki-67显示预后价值，Ki-67高的患者4年DFS低，总的4年DFS是89.1％，Ki-67为0~11％的1433例，4年DFS是92.2％，Ki-67>11％的1252例，4年DFS是85.6％;观察不同的治疗方法，用LET或TAM，总体4年DFS分别是91.8％和86.5％，有统计学意义;Ki-67高的(>11％)，4年DFS分别是89.6％和81.5％，有统计学意义，因而建议Ki-67指数高的患者应选用LET治疗。因此，Ki-67作为ER(+)的绝经后早期乳腺癌患者的预后指标是明确的，但它是否能够成为辅助内分泌治疗的预测指标，还需要进一步的探索。